林葉婷 周瓊

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

濕性老年性黃斑變性(wAMD)是黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管(CNV)形成并可造成視力嚴(yán)重下降的疾病〔1〕。在我國，鄒海東等〔2〕的調(diào)查報(bào)道顯示我國年齡在50歲以上的wAMD患者患病率為11.9%。目前治療wAMD的方法很多，而抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物治療因其快速有效的治療效果已作為目前國際公認(rèn)的最佳治療方法〔3，4〕，本研究通過比較兩種注藥方案的療效差異，探討如何選擇最佳的治療方案，并且通過對(duì)比各種再治療標(biāo)準(zhǔn)的影響因素所占比例，探討再治療標(biāo)準(zhǔn)中視力和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)表現(xiàn)的影響價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組 選擇2012年9月至2013年11月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科門診確診為wAMD患者共32例(32只眼)。男23例，女9例，右眼14例，左眼18例，平均年齡(64.59±8.72)歲，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法分為兩組，兩組術(shù)前一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。A組：每月均需進(jìn)行玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg 1次；B組：最初3個(gè)月每月進(jìn)行玻璃體腔注射雷珠單抗0.5 mg各1次，后續(xù)治療依據(jù)再治療標(biāo)準(zhǔn)。每次治療操作前均需取得患者同意，并由患者簽署治療知情同意書，治療操作需上報(bào)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)，并取得批準(zhǔn)后方可實(shí)施。入選標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：①年齡≥50歲；②視力>19個(gè)字母(依據(jù)視力表)；③無眼部外傷及手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：①除外本次治療，患者曾接受過wAMD的其他相關(guān)治療；②黃斑區(qū)CNV是由于其他疾病導(dǎo)致；③并發(fā)其他視網(wǎng)膜血管病變；④并發(fā)眼部其他疾病影響注藥療效；⑤患有心血管疾病及其他注藥禁忌證的全身疾病。再治療標(biāo)準(zhǔn)〔4，6～8〕：(1)視力下降超過5個(gè) ETDRS 字母(包括5個(gè)字母)；(2)OCT表現(xiàn)：①OCT下發(fā)現(xiàn)任何方向上視網(wǎng)膜厚度增加超過100 μm(包括100 μm)；②視網(wǎng)膜下積液；③視網(wǎng)膜層間內(nèi)囊狀水腫；④黃斑中心凹的彌漫性增厚；⑤漿液性PED擴(kuò)大；⑥新出現(xiàn)的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜出血。

1.2方法 玻璃體腔注藥步驟：術(shù)前散大瞳孔，術(shù)前表面麻醉，常規(guī)消毒鋪巾后，開瞼器開瞼，囑患者向鼻下方注視，于顳上方角膜緣后3.5～4.0 mm處，以1 ml一次性注射器垂直球壁刺入玻璃體腔內(nèi)，確認(rèn)針尖在玻璃體腔后，注入藥物(雷珠單抗0.5 mg)。術(shù)后典必殊眼膏涂于結(jié)膜囊內(nèi)，監(jiān)測(cè)眼壓，密切觀察眼部及全身情況。

1.3觀察項(xiàng)目 ①每月最佳矯正視力(BCVA)，運(yùn)用ETDRS視力表進(jìn)行檢查。②記錄黃斑中央?yún)^(qū)平均視網(wǎng)膜厚度(CMT)、平均病灶區(qū)視網(wǎng)膜厚度(CLT)、平均病灶隆起最高點(diǎn)視網(wǎng)膜厚度(HLT)數(shù)據(jù)(術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月)，運(yùn)用OCT進(jìn)行測(cè)量。③記錄患眼眼底熒光造影5 min時(shí)視網(wǎng)膜新生血管滲漏面積(S，術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后12個(gè)月)。④再治療標(biāo)準(zhǔn)中OCT檢查各項(xiàng)指標(biāo)影響再注藥次數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)，當(dāng)頻數(shù)小于40時(shí)，則用四格表Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后BCVA、CMT、HLT、CLT、S比較 兩組術(shù)后1個(gè)月與治療前平均BCVA相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月與治療前平均BCVA、CMT、HLT、CLT與術(shù)前相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。兩組術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月與術(shù)前眼底熒光造影5 min視網(wǎng)膜新生血管滲漏面積(S)相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

2.2兩組術(shù)后各時(shí)間段觀察指標(biāo)(BCVA、CMT、HLT、CLT、S)改變情況對(duì)比 兩組平均BCVA術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月提高字母數(shù)兩兩之間對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組CMT、HLT、CLT術(shù)后 3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月降低厚度兩兩相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組患者眼底熒光造影5 min視網(wǎng)膜新生血管滲漏S術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月縮小面積兩兩對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后BCVA、CMT、HLT、CLT及S變化的比較

與術(shù)前比較:1)P<0.05

表2 兩組術(shù)后各時(shí)間段觀察指標(biāo)改變情況對(duì)比

2.3兩組平均注藥次數(shù)對(duì)比、 B組給藥原因統(tǒng)計(jì) A、B兩組12個(gè)月平均注藥次數(shù)分別為(12.00±0.00)次和(7.38±2.58)次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.174，P<0.05)。B組總共再注藥次數(shù)為70次，其中視力下降出現(xiàn)時(shí)注藥3次(4.3%)，OCT表現(xiàn)中，出現(xiàn)視網(wǎng)膜層間囊狀水腫時(shí)注藥59次(84.3%)，出現(xiàn)視網(wǎng)膜下積液時(shí)13次(18.6%)，漿液性PED擴(kuò)大3次(4.3%)，出現(xiàn)新的視網(wǎng)膜下的或視網(wǎng)膜層間的出血6次(8.6%)，治療過程中未出現(xiàn)任何方向上視網(wǎng)膜增厚超過100 μm或者黃斑中心凹的彌漫性增厚。

2.4并發(fā)癥 A組出現(xiàn)注藥后球結(jié)膜下出血1眼(3.1%)。1 w后恢復(fù)正常。未出現(xiàn)眼部及全身其他不良反應(yīng)。

3 討 論

黃斑區(qū)CNV活動(dòng)性的判斷是決定wAMD是否需要進(jìn)行再治療的決定性指針。OCT檢查能精確顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)變化，因此成為再治療標(biāo)準(zhǔn)判定的金標(biāo)準(zhǔn)〔9〕。目前臨床上的大多數(shù)研究都只是利用OCT檢查黃斑區(qū)CMT的改變，往往無法精密觀察病灶隆起最高點(diǎn)或者單純病灶區(qū)視網(wǎng)膜厚度的變化，尤其是對(duì)于病灶并不是位于黃斑中心凹下的病例。因此本研究觀察指標(biāo)包含這二者，能更好地反映病灶的變化，從而為臨床研究提供依據(jù)。為了尋找最佳的注藥方案，既能減少注藥次數(shù)，又能達(dá)到最佳的治療效果，越來越多的臨床研究報(bào)道了不同注藥方案的研究結(jié)果。但目前仍在探討之中，初始治療次數(shù)及再治療的標(biāo)準(zhǔn)還處于爭論階段。本研究結(jié)果中兩組注藥后1個(gè)月視力提高結(jié)果與術(shù)前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與 Gupta等〔10〕的研究結(jié)果相符。

雷珠單抗是一種單克隆抗體，通過抑制血管內(nèi)皮因子的作用從而達(dá)到治療wAMD的作用。但因其Fc段的去除，故其使人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)能力降低，穿透性強(qiáng)，穿透時(shí)間短，在視網(wǎng)膜內(nèi)濃度低，進(jìn)入血液循環(huán)后清除快速，血液中濃度極低。本研究中結(jié)果也證僅出現(xiàn)1例球結(jié)膜下出血，為玻璃體腔注藥術(shù)的不良反應(yīng)，而非雷珠單抗藥物導(dǎo)致。越來越多的研究正在致力于尋找OCT檢查中各項(xiàng)再治療標(biāo)準(zhǔn)影響視功能恢復(fù)的真正原因。Ritter等〔11～14〕的研究證實(shí)視網(wǎng)膜層間囊樣水腫和視網(wǎng)膜下積液的存在會(huì)引起長期的光感受器損害，從而影響視功能恢復(fù)。Golbaz等〔15～19〕的研究顯示存在黃斑區(qū)漿液性(PED)的患者視力恢復(fù)較差，原因可能為PED的存在使得視網(wǎng)膜獲得氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的時(shí)間延長，使得視功能恢復(fù)減慢。Varshney等〔18,20〕的研究報(bào)道了黃斑區(qū)視網(wǎng)膜出血存留時(shí)間與視功能恢復(fù)呈負(fù)相關(guān)，原因可能有：①出血部位的纖維蛋白收縮導(dǎo)致光感受器細(xì)胞層的斷裂；②出血引起氧化損害;③出血積聚于PRE和光感受器細(xì)胞層之間，可引起黃斑區(qū)的瘢痕和萎縮;④出血可引起彌漫性的視網(wǎng)膜內(nèi)和下出血性梗死，進(jìn)而引起纖維增殖。

綜上所述，兩種注藥方案治療濕性AMD的治療效果無明顯差異，利用OCT作為再治療標(biāo)準(zhǔn)的敏感性比視力高。