郭中寧 楊宇飛 張洪亮 劉麗坤 張海波 李斯文 何文婷 張福鵬 張馥麗 李藝

(1中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京 100091;2新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤二科;3山西省中醫(yī)院腫瘤科;4廣東省中醫(yī)院腫瘤科;5云南省中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科)

結(jié)直腸癌患者75%為65歲以上老人〔1〕。老年人受經(jīng)濟(jì)因素、并發(fā)癥、身體功能老化等因素，可能造成化療強(qiáng)度不足，影響遠(yuǎn)期生存率效果。由于化療藥物的選擇性很低，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)給正常細(xì)胞帶來了損害，在延長了患者的生存期限時(shí)也大大降低了腫瘤患者的生存質(zhì)量?？蛋⑸湟菏怯扇藚?、黃芪、苦參經(jīng)現(xiàn)代技術(shù)精制提煉而成的靜脈注射液，研究證明發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫活性、抗腫瘤的有效成分，可有效減輕癌癥患者放化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)〔2，3〕。本研究采用康艾注射液聯(lián)合XELOX方案治療老年結(jié)直腸癌進(jìn)行了隨機(jī)對照多中心臨床試驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 分層選取5個(gè)試驗(yàn)分中心(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，云南省中醫(yī)院，廣東省中醫(yī)院，山西省中醫(yī)院，新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院)符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的老年結(jié)直腸癌患者150例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理活檢或手術(shù)確診為結(jié)直腸癌者，診斷結(jié)果符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；(2)需要XELOX方案化療的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期術(shù)后及不能手術(shù)的結(jié)直腸癌患者；(3)體力狀況美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分為0～1分；(4)年齡60～75歲；(5)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(6)了解并簽署時(shí)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在失代償?shù)男?、肺、腎功能衰竭等導(dǎo)致不能耐受化療者；(2)嚴(yán)重未控制的器質(zhì)病變或感染；(3)精神疾??；(4)同時(shí)采用其他實(shí)驗(yàn)藥物或參加其他臨床實(shí)驗(yàn)；(5)接受除XELOX方案化療的其他放化療方案治療。

參照《藥物注冊管理辦法》〔5〕的要求，同時(shí)考慮到統(tǒng)計(jì)、倫理等問題及研究過程中的脫落情況不超過20%，本臨床試驗(yàn)擬納入150例患者，采用隨機(jī)信封法將受試者按照1∶1分配，實(shí)驗(yàn)組和對照組各75例?？紤]到時(shí)間問題，截至分析時(shí)，實(shí)際入組病例148例(實(shí)驗(yàn)組75例，對照組73例)。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。實(shí)際完成研究134例(實(shí)驗(yàn)組69例，對照組65例)，其中實(shí)驗(yàn)組中脫落6例，其中2例失訪，2例因不良事件退出，1例因經(jīng)濟(jì)原因退出，1例因不良反應(yīng)退出；對照組中脫落8例，3例缺乏療效退出，3例因血小板抑制退出，1例失訪，1例放棄治療主動(dòng)退出研究。脫落患者資料不納入后續(xù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表1 兩組基線資料比較〔n(%)〕

1.2治療方法 對照組：給予XELOX化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸液2 h，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2每日2次，口服，第1～14天，每21 d 1個(gè)周期。

實(shí)驗(yàn)組：采用康艾注射液聯(lián)合XELOX方案?？蛋⑸湟?生產(chǎn)企業(yè)：長白山制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國字準(zhǔn)號Z20026868)：60 ml靜脈輸液，第1～14天，每21 d 1個(gè)周期，化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈輸液2 h，第1天,卡培他濱1 000 mg/m2每日2次，口服，第1～14天，每21 d 1個(gè)周期。兩組治療21 d為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療2個(gè)周期后，評估療效，隨訪21 d。試驗(yàn)用藥期間不能使用其他抗腫瘤的中、西藥物等，如參芪注射液、苦參注射液等。

1.3觀察指標(biāo) ①參照腸癌癥狀等級評分量表〔6〕，結(jié)合最新的中醫(yī)癥狀評分10分法，將無明顯癥狀、輕、中和重度癥狀，分別標(biāo)記為0分、1～3分、4～6分、7～10分，評估兩組治療結(jié)束時(shí)各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀主評分療效：臨床痊愈：治療后癥狀積分值比治療前分值下降≥95%；顯著改善：治療后癥狀積分值比治療前分值下降≥70%；部分改善：治療后癥狀積分值比治療前分值下降≥30%；無改善：癥狀積分值無變化者治療后癥狀積分值比治療前分值下降不足30%?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+部分改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。②入組后根據(jù)患者情況分為可評估病灶和不可評估病灶，可測量病灶：用常規(guī)技術(shù)病灶直徑(最長徑)≥20 mm或螺旋CT≥10 mm的可精確測量病灶；不可測量病灶：所有除可測量病灶以外其他病灶，包括小病灶(常規(guī)技術(shù)下最長徑<20 mm或螺旋CT<10 mm)和其他確實(shí)不可測量的病灶。參照《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)》〔7〕對入組前存在可評估的實(shí)體瘤患者進(jìn)行療效評估，包括完全緩解(CR)：靶病灶基本消失，無新病灶出現(xiàn)，至少維持4 w；部分緩解(PR)：病灶最大徑之和減小≥30%，至少維持4 w；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶最大徑之和減小<30%或增加<20%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;客觀緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。③采用KPS評分比較兩組患者治療前后功能狀態(tài)，KPS評分為降低、穩(wěn)定、提高三級，治療后比治療前增加10分以上者為提高，減少10分以上者為降低，無變化者為穩(wěn)定。改善率=(提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。④采用生活質(zhì)量調(diào)查表(QLQ-C30)評價(jià)兩組患者生活質(zhì)量，得分越高，則癥狀越嚴(yán)重、問題越多，生活質(zhì)量越差。治療后比治療前總分下降≥70%則顯著改善，下降≥30%則部分改善，無變化則無改善。改善率=(顯著改善例數(shù)+部分改善例數(shù))/總例數(shù)×100%。⑤記錄并比較兩組患者化療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，如胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、周圍神經(jīng)病變等，并比較兩組患者不同年齡、性別間不良反應(yīng)發(fā)生差異。

1.4監(jiān)查內(nèi)容 ①核對隨機(jī)信封和知情同意書簽署情況，確認(rèn)受試者的真實(shí)性，核對納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。②核查病例報(bào)告表(CRF)中的數(shù)據(jù)與原始病歷資料數(shù)據(jù)的一致性。③每位受試者的用藥、伴發(fā)疾病、失訪、檢查遺漏等均確認(rèn)并記錄。④確認(rèn)所有不良事件均記錄于CRF，發(fā)生嚴(yán)重不良事件及時(shí)上報(bào)。⑤核查CRF表填寫的完整性。⑥及時(shí)向課題負(fù)責(zé)人匯報(bào)監(jiān)查報(bào)告，反饋給研究者。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療結(jié)束時(shí)各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀主評分療效比較 兩組大便干結(jié)、稀便、肛門疼痛、神疲乏力、氣短、出汗的總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2兩組有可評估實(shí)體瘤患者臨床療效分析 實(shí)驗(yàn)組可評估實(shí)體瘤患者治療后客觀緩解率顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療結(jié)束時(shí)各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀主評分療效比較〔n(%)〕

表3 兩組有可評估實(shí)體瘤患者臨床療效分析〔n(%)〕

2.3兩組治療后生活質(zhì)量比較 實(shí)驗(yàn)組總體及無可評估實(shí)體瘤患者生活質(zhì)量改善率均顯著高于對照組(均P<0.05)，兩組有可評估實(shí)體瘤患者生活質(zhì)量改善率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.4兩組治療后功能狀態(tài)改善情況 實(shí)驗(yàn)組總KPS改善率及有可評估實(shí)體瘤患者KPS改善率均顯著高于對照組(P<0.05)；無可評估實(shí)體瘤KPS改善率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組治療后生活質(zhì)量比較情況〔n(%)〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.6兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生情況 實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.001)，見表5。兩組患者不同性別、年齡、TNM分期患者不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表6。

表5 兩組化療不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

表6 兩組不同性別、年齡、TNM分期患者化療不良反應(yīng)情況比較〔n(%)〕

3 討 論

結(jié)直腸癌的發(fā)病與飲食結(jié)構(gòu)、吸煙史、遺傳、工作環(huán)境等因素存在有一定相關(guān)性，研究中表明，城市地區(qū)結(jié)直腸癌的患病率及死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于農(nóng)村，這與快節(jié)奏的生活、工作環(huán)境壓力密不可分，在長期壓力及不規(guī)律的飲食習(xí)慣下，機(jī)體免疫系統(tǒng)將出現(xiàn)紊亂〔8，9〕。流行病學(xué)研究〔10〕發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者中，老年人比重上升，約60%結(jié)直腸癌患者年齡超過70歲。

目前西醫(yī)治療以手術(shù)切除為根治手段，輔助放化療在臨床治療中也獲得較好的效果，不僅能夠提高生存率，還能降低腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。然而，老年人機(jī)體生理功能退化、合并多種并發(fā)癥等，會造成化療耐受性降低，是結(jié)直腸癌中的特殊人群。研究證明中藥能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制端粒酶活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，其主要病理機(jī)制是通過阻滯細(xì)胞周期達(dá)到抗腫的目的〔11〕。中醫(yī)角度認(rèn)為結(jié)直腸癌的發(fā)病與正虛邪存有關(guān)，正虛指臟腑虛衰，邪存指濕毒痰瘀存于體內(nèi)，久而互相凝結(jié)，阻滯于腸道形成癌腫〔12，13〕。王進(jìn)等〔14〕在化療中運(yùn)用康艾注射液進(jìn)行臨床研究后認(rèn)為，化療可有效延長腫瘤患者生存時(shí)間，但因其藥物的毒副反應(yīng)，患者可出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道、皮疹等不良反應(yīng)，大幅減低了患者的生活質(zhì)量水平，而中醫(yī)以辨證論治為指導(dǎo)，注重整體觀念，扶正與祛邪并舉，可增強(qiáng)西藥藥物作用的基礎(chǔ)上，減輕患者因化療藥物所引發(fā)的臨床不良反應(yīng)。

康艾注射液提取自人參、黃芪、苦參中的高效抗癌成分，其中氧化苦參堿是康艾注射液中主要成分之一，可通過抑制端粒酶從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖及表達(dá)的目的，研究證實(shí)，康艾注射液在提高腫瘤、慢性肝炎性疾病引起的白細(xì)胞減少的效果顯著〔15，16〕。郭亞煥〔17〕報(bào)道，康艾注射液聯(lián)合在協(xié)同晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行化療中可獲得較好的近期療效，改善其生存質(zhì)量。在不良反應(yīng)方面，兩組患者主要出現(xiàn)血液系統(tǒng)、胃腸道反應(yīng)較多，其中實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對照組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率在不同性別、年齡、臨床分期中無差異，從該結(jié)論中可反映康艾注射液安全性較高，分析其數(shù)據(jù)顯示實(shí)驗(yàn)組血液系統(tǒng)及胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯小于對照組，探究其原因與康艾注射液保護(hù)胃腸道及骨髓作用相關(guān)。本研究結(jié)果進(jìn)一步表明了康艾注射液聯(lián)合XELOX方案可多途徑、多層次作用于患者機(jī)體，在控制腫瘤進(jìn)展的基礎(chǔ)上減輕毒副作用，同時(shí)順應(yīng)了當(dāng)下生物-心理-社會醫(yī)學(xué)的治療模式，對于提高患者生活質(zhì)量水平意義重大。

綜上所述，與單純XELOX方案治療相比，康艾注射液聯(lián)合XELOX方案治療結(jié)直腸癌，可顯著降低化療引起的不良反應(yīng)，顯著提高患者生活質(zhì)量；對于有可評估實(shí)體瘤的結(jié)直腸癌患者來說，還可提高客觀緩解率，可應(yīng)用于臨床。