王紅娟 鄧龍龍 王寧 李瑞玲

(1慶陽(yáng)市人民醫(yī)院急診科，甘肅 慶陽(yáng) 745000；2武警甘肅總隊(duì)?wèi)c陽(yáng)支隊(duì))

急性冠脈綜合征(ACS)為好發(fā)于老年群體的心血管急危重癥之一，是指由于動(dòng)脈粥樣硬化破裂所致冠脈完全或不完全閉塞性的心肌缺血綜合征，可分為不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死。臨床研究表明〔1〕，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂出血后繼發(fā)血小板聚集及血栓形成，所造成的血管腔狹窄和冠脈供血不足，與ACS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，常規(guī)西醫(yī)治療ACS方案主要包括抗血栓、抗血小板聚集活化及穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等，以發(fā)揮避免粥樣硬化繼續(xù)進(jìn)展的作用。氯吡格雷為臨床常見(jiàn)的二磷酸腺苷(ADP)受體阻滯劑，可抑制ADP與血小板膜受體結(jié)合，阻礙纖維蛋白原與糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體的結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效抗血小板聚集和活化的目的。有學(xué)者提出〔2〕，為了進(jìn)一步提高 ACS的治療效果、優(yōu)化患者生活質(zhì)量，將中醫(yī)治療理念加入到ACS治療中，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合療法可顯著提升整體治療效果。補(bǔ)氣固脫中藥由黨參、丹參等多味中藥組成，可熱化中焦之寒，溫補(bǔ)心脾之虛，且在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和改善心肌缺血缺氧狀態(tài)等方面均具有顯著成效。本研究旨在觀(guān)察補(bǔ)氣固脫中藥聯(lián)合氯吡格雷對(duì)老年ACS患者血小板活化、斑塊穩(wěn)定性及相關(guān)血清因子的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2017年11月于慶陽(yáng)市人民醫(yī)院接受治療的94例老年ACS患者，納入標(biāo)準(zhǔn)〔3〕：①西醫(yī)診斷符合《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》〔3〕中關(guān)于A(yíng)CS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)心電圖、冠脈造影等檢查確診；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》〔4〕中氣虛血瘀型：胸痛胸悶，固定不移，痛引肩背和手臂內(nèi)側(cè)，入夜尤甚，甚則心痛徹背，伴有短氣乏力，汗出心悸，舌質(zhì)紫暗，有瘀斑，舌苔薄白，脈弦澀；③年齡>70歲；④無(wú)合并嚴(yán)重精神、語(yǔ)言功能障礙者；⑤患者自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心臟外科手術(shù)史、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)史、心肌梗死史者；②合并其他心臟疾病如甲亢性心臟病、心包炎等影響本病辨證者；③存在嚴(yán)重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者；④對(duì)治療藥物過(guò)敏或患有影響藥物吸收疾病者；⑤伴有血液系統(tǒng)疾病或急慢性感染者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組各47例。對(duì)照組中男29例，女18例；年齡70～87〔平均(77.09±5.34)〕歲；病理類(lèi)型：急性心肌梗死28例，不穩(wěn)定型心絞痛19例。研究組中男27例，女20例；年齡71～89〔平均(77.35±5.19)〕歲；病理類(lèi)型：急性心肌梗死31例，不穩(wěn)定型心絞痛16例。兩組性別、年齡、病理類(lèi)型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2方法 兩組入院后均接受吸氧、絕對(duì)靜臥、擴(kuò)血管、降壓降脂等常規(guī)治療，同時(shí)對(duì)照組接受硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410；規(guī)格：75 mg/片)口服治療，劑量為1片/次，1次/d。觀(guān)察組加用補(bǔ)氣固脫中藥輔助治療，組方：丹參15 g，白術(shù)15 g，黨參15 g，瓜蔞15 g，紅花10 g，干姜6 g，甘草6 g，水煎服，濃縮至250 ml，每日1劑，于早晚餐后溫服。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3觀(guān)察指標(biāo) ①兩組均于治療前及治療后1個(gè)月抽取晨起空腹外周靜脈血10 ml，抗凝后低速離心并留取上層血清，-40℃保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定血清中相關(guān)指標(biāo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、白細(xì)胞介素(IL)-6、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)可溶性(s)CD40、sCD40配體(L)、五聚素(PTX)3、脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2等含量，試劑均購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。②采用Gallios流式細(xì)胞儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司)檢測(cè)血小板膜糖蛋白CD62p、CD63p及GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物水平。③比較兩組臨床療效：參考相關(guān)文獻(xiàn)〔5〕進(jìn)行療效判定，顯效：治療后胸痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間均減少超過(guò)80%，同時(shí)靜息心電圖恢復(fù)正常；有效：胸痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少在50%～80%，心電圖ST 段回升≥0.05 mV，但未達(dá)正常水平；無(wú)效：胸痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少未達(dá)50%，且用藥后心電圖無(wú)明顯改善?？傆行?顯效+有效。④治療期間，觀(guān)察并記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 研究組總有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=6.43，P=0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=47〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

2.2兩組血管內(nèi)皮功能比較 兩組治療前CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa均明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)研究組均顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組血管內(nèi)皮功能比較

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.3兩組斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)比較 兩組治療前sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組sCD40、sCD40L、PTX3、Lp-PLA2均明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)研究組均顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表3。

2.4兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較 兩組治療前MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MMP-2、MMP-9、IL-6、hs-CRP均明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)研究組均顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表3 兩組斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)比較

表4 兩組相關(guān)血清指標(biāo)比較

3 討 論

ACS是最終誘發(fā)猝死的主要病因，具有發(fā)病急、病情復(fù)雜、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者生命健康。研究表明〔6〕，ACS基本發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈供血無(wú)法滿(mǎn)足心肌需血量，即冠狀動(dòng)脈粥樣硬化繼而誘發(fā)血小板黏附形成血栓，使血管完全性或非完全性閉塞。目前，臨床上對(duì)于A(yíng)CS的治療普遍以西醫(yī)治療為主，氯吡格雷為噻氯吡啶的乙酸衍生物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)〔7〕，其可阻滯由ADP介導(dǎo)的GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化過(guò)程，抑制血小板聚集和活化。此外，該藥亦能選擇性抑制 ADP 與其血小板受體結(jié)合，阻礙血栓烷A2合成，降低血管內(nèi)炎癥反應(yīng)和血液黏度，從而發(fā)揮緩慢冠脈粥樣病變作用。但有較多案例報(bào)告表明〔8〕，部分ACS患者在經(jīng)氯吡格雷治療后仍無(wú)法達(dá)到滿(mǎn)意療效，其炎癥因子水平仍難以降至正常人水平，嚴(yán)重影響病情康復(fù)進(jìn)程，故臨床常聯(lián)合其他藥物治療以提高整體療效。

中醫(yī)以扶正祛邪、辨證施治為治療理論，中藥輔助治療在毒副作用減小的同時(shí)亦可彌補(bǔ)西藥功效單一的不足，具有協(xié)同奏效、相得益彰等特點(diǎn)。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將ACS歸于“胸痹”、“真心痛”、“厥心痛”等范疇，認(rèn)為心脈凝閉痹阻、心陽(yáng)不宣、血不養(yǎng)心是ACS的基本病機(jī)，故既往中醫(yī)治療多以活血祛瘀為原則。但ACS患者多為老年人，久病體弱，氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，加之脂質(zhì)的沉積，單行活血化瘀治療僅為治標(biāo)之策，未除陽(yáng)虧之本，故病情常遷延復(fù)發(fā)。因此，本研究在原有活血化瘀基礎(chǔ)上加行益氣溫中，補(bǔ)虛散瘀。本研究所用補(bǔ)氣固脫中藥由丹參、白術(shù)、黨參、瓜蔞、紅花、干姜、甘草多味中藥組成，方中丹參活血化瘀、養(yǎng)血安神，黨參健脾益肺、補(bǔ)中益氣，白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，瓜蔞利氣寬胸、散結(jié)消癰，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，干姜溫中升陽(yáng)、祛痰止血，而甘草則益氣健脾，并可調(diào)和諸藥以共奏溫陽(yáng)、益氣及活血功效。全方配伍能夠升陽(yáng)降濁，調(diào)氣機(jī)，復(fù)運(yùn)化，以除病機(jī)之根本?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，丹參具有增加冠脈血流和供氧等作用，可穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；黨參可提高心肌有氧代謝水平，并能減輕心肌缺血再灌注損傷；瓜蔞在擴(kuò)血管和改善心肌缺血缺氧狀態(tài)等方面作用已被廣泛證實(shí)；白術(shù)可發(fā)揮利尿、抑制心肌炎癥反應(yīng)及提高心肌灌注量等作用〔9〕。

動(dòng)脈粥樣斑塊的不穩(wěn)定是導(dǎo)致ACS發(fā)生的直接原因，故判斷斑塊穩(wěn)定性可直觀(guān)反映ACS患者病情的嚴(yán)重程度〔10〕。sCD40、sCD40L是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、活化血小板的重要分子，可與單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的CD40L結(jié)合，加速斑塊形成并增加斑塊不穩(wěn)定性，從而促使心血管事件發(fā)生，形成惡性循環(huán)。PTX3是一種急性期反應(yīng)蛋白，通常由血管內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞合成，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，且其血清含量可精確反映粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，故可作為診斷心血管疾病的標(biāo)志物。Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成和分泌，在急性心肌梗死患者血清中的含量顯著高于正常人群，推測(cè)該指標(biāo)與缺血性疾病密切相關(guān)。本研究表明補(bǔ)氣固脫中藥輔助治療可有效增強(qiáng)粥樣斑塊穩(wěn)定性，這是其阻止病情進(jìn)展的直觀(guān)證據(jù)。

血小板異常活化聚集與ACS患者血栓形成、冠脈阻塞、心肌供血減少密切相關(guān)，而CD62p、CD63p、GPⅡb/Ⅲa是血小板活化的重要指標(biāo)〔11〕。CD62p、 CD63p均屬于血小板膜糖蛋白，當(dāng)血小板處于靜息狀態(tài)時(shí)血小板不表達(dá)CD62p、 CD63p，故臨床常以?xún)烧咦鳛榉从逞“寤罨潭鹊纳笜?biāo)，在預(yù)測(cè)血栓性疾病中具重要指導(dǎo)意義。GPⅡb/Ⅲa廣泛分布于血小板表面，在靜息情況下其纖維蛋白原受體的結(jié)合部位未暴露，而當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后，可刺激GPⅡb/Ⅲa表達(dá)增多，在不同的血小板之間形成橋聯(lián)，從而引起血小板大量聚集，增加血液黏稠度，進(jìn)一步加大血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本研究提示聯(lián)合用藥可有效降低血小板活化程度，預(yù)防血栓形成，從而改善心肌缺血情況。

研究指出〔12〕，斑塊主要成分為細(xì)胞外基質(zhì)，而MMPs具有降解細(xì)胞外基質(zhì)功能，能夠降解除多糖外的幾乎所有基質(zhì)，故其表達(dá)水平可間接反映ACS患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性及破裂風(fēng)險(xiǎn)。MMP-2是MMP家族的重要成員，參與ACS的發(fā)病過(guò)程，能夠明顯促進(jìn)斑塊中纖維骨架膠原的降解，故其濃度與冠脈內(nèi)徑的狹窄程度呈正相關(guān)。MMP-9作為一種炎性因子與冠狀動(dòng)脈的彈性呈負(fù)相關(guān)，并可通過(guò)激活核因子(NF)-κB信號(hào)通路，加速和炎癥相關(guān)的冠脈粥樣斑塊的發(fā)生與進(jìn)展，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂并引起心血管事情發(fā)生。研究表明〔13〕，炎癥反應(yīng)是貫穿冠心病各個(gè)病變階段的重要病理改變，與動(dòng)脈粥樣斑塊的破損或侵襲具有密切聯(lián)系，其中hs-CRP是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，在早期頸動(dòng)脈粥樣斑塊中有大量沉積，且與斑塊破裂數(shù)量呈正相關(guān)，同時(shí)其亦可參與機(jī)體局部或全身炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致心血管疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。IL-6是一種多效能前炎性細(xì)胞因子，具有促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)的作用，并可通過(guò)多途徑參與動(dòng)脈粥樣硬化形成及斑塊破裂過(guò)程，從而破壞粥樣斑塊的穩(wěn)定性。本研究說(shuō)明聯(lián)合治療方案可減輕ACS患者的炎癥反應(yīng)程度、抑制炎癥介質(zhì)的分泌，有助于提升ACS患者的斑塊穩(wěn)定性。