郭麗華， 王菊霞， 艾斯

性早熟是兒童常見(jiàn)的內(nèi)分泌發(fā)育異常的疾病之一，是指女孩在8歲前、男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育[1]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，性早熟的總體發(fā)病率為0.282%～0.736%，南北地區(qū)發(fā)病率略有不同，總體而言，女孩發(fā)病率略高[2]。

性早熟在臨床上可分為中樞性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟[3]。特發(fā)性性早熟(idiopathic precocious puberty，ICPP)是指未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的一種中樞性性早熟[4]，臨床上以女童為多，約占性早熟的80%以上。性早熟不僅對(duì)患兒成年后的身高產(chǎn)生一定的影響，提早出現(xiàn)的第二性征的發(fā)育還會(huì)引發(fā)其一系列的心理健康問(wèn)題，因此引起家長(zhǎng)及社會(huì)的高度重視。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為特發(fā)性性早熟女童肝郁化火為其最常見(jiàn)的兼證[5-8]。本研究通過(guò)探討特發(fā)性性早熟患兒肝郁與性發(fā)育的相關(guān)性，以期為該病的辨證論治提供部分客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年8月至12月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院收治的特發(fā)性性早熟女童35例為研究對(duì)象，為觀察組，年齡6.3～7.8歲，平均(7.16±0.37)歲；選擇同齡的健康女童31例作為對(duì)照組，年齡5.8～7.9歲，平均(6.98±0.54)歲。兩組研究對(duì)象在年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》[3]確定特發(fā)性性早熟診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡2～8歲出現(xiàn)第二性征的發(fā)育；(2)身高呈線(xiàn)性生長(zhǎng)加速；(3)骨齡比實(shí)際年齡超前≥1年；(4)盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡；(5)垂體促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)顯示促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)峰值>5 IU/L，LH峰值與促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)峰值之比>0.6；(6)血清促性腺激素和性激素水平升高至青春期水平；(7)通過(guò)病史和蝶鞍MRI或CT排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變及原發(fā)性甲狀腺功能減退等疾病。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合特發(fā)性性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)女性患兒；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)繼發(fā)性性早熟，如顱內(nèi)腫瘤或占位性病變、神經(jīng)系統(tǒng)感染、先天發(fā)育異常、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥；(2)假性性早熟，包括性腺腫瘤、腎上腺疾患、外源性攝入含性激素類(lèi)藥物或食物所致及多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良伴性早熟等；(3)伴有心血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等全身疾病者；(4)精神病患兒。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肝郁證素積分和肝郁病理分級(jí) 參照《證素辨證學(xué)》[9]中“600種常見(jiàn)癥狀的辨證意義”，制定四診信息調(diào)查表，癥狀按無(wú)、輕、中、重，分別計(jì)0、1、2、3分，將四診信息調(diào)查表錄入福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)證研究基地健康狀態(tài)辨識(shí)系統(tǒng)，進(jìn)行肝郁證素積分判定。一般以100分作為通用閾值，將觀察對(duì)象臨床表現(xiàn)中屬于肝郁要素的貢獻(xiàn)度進(jìn)行累積相加，求出貢獻(xiàn)度之和，作為肝郁證素積分。肝郁病理分級(jí)：肝郁證素積分<70，歸為0級(jí)，說(shuō)明基本無(wú)病理變化；肝郁證素積分70～99，歸為1級(jí)，說(shuō)明存在輕度病理變化；肝郁證素積分100～149，歸為2級(jí)，說(shuō)明存在中度病理變化；肝郁證素積分≥150，歸為3級(jí)，說(shuō)明存在嚴(yán)重病理變化。由專(zhuān)科醫(yī)生負(fù)責(zé)記錄所采集的四診信息。每一例證素辨證及肝郁分級(jí)由統(tǒng)一經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員完成。由專(zhuān)科醫(yī)生負(fù)責(zé)記錄所采集的四診信息。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測(cè)外周血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇水平。在上午7:30～8:00抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心，分離血清，-80 ℃冷凍保存，檢測(cè)血中FSH、LH、雌二醇、睪酮；激素測(cè)定方法采用免疫化學(xué)發(fā)光法，檢測(cè)儀器選用雅培iSR2014全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒由上海雅培愛(ài)爾蘭診斷公司提供(批號(hào)：88473UI01)。其測(cè)定均在福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室完成。

1.5.3 B超測(cè)定乳核直徑、卵巢容積、子宮容積 由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院彩超室測(cè)定。由專(zhuān)科醫(yī)生負(fù)責(zé)記錄。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平及肝郁證素積分的比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組間性激素及肝郁證素積分水平的比較

注：與對(duì)照組比較，at=3.351，11.610，7.135，-3.468，3.760，P<0.05。

表1結(jié)果表明，觀察組患兒FSH、LH、雌二醇均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒睪酮顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組肝郁證素積分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組在控制年齡后肝郁證素積分與性激素水平之間的相關(guān)性 見(jiàn)表2。

表2 肝郁證素積分與性激素水平之間的偏相關(guān)性分析

表2可見(jiàn)，在控制年齡后觀察組患兒與對(duì)照組在肝郁證素積分與性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)方面作偏相關(guān)分析得出，肝郁證素積分與性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)均無(wú)相關(guān)性，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 觀察組患兒肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積的相關(guān)性 見(jiàn)表3。

表3 觀察組患兒肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積之間的相關(guān)性

表3可見(jiàn)，在控制年齡后對(duì)肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積作偏相關(guān)分析得出，觀察組患兒肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且與乳核直徑、卵巢容積呈高度正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.7≤|r|<0.9，P<0.01)。

2.4 觀察組不同肝郁病理分級(jí)間乳核直徑、卵巢容積、子宮容積的比較 見(jiàn)表4。

表4 觀察組乳核直徑、卵巢容積、子宮容積在不同肝郁病理分級(jí)間的比較

注：與肝郁1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)比較，aP<0.05；與肝郁2級(jí)、3級(jí)比較，bP<0.05；與肝郁3級(jí)比較，cP<0.05。

表4結(jié)果表明，觀察組肝郁分級(jí)越高，乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值越高，且三者在不同肝郁分級(jí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；進(jìn)一步對(duì)不同肝郁分級(jí)間乳核直徑、卵巢容積、子宮容積進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示乳核直徑和卵巢容積在肝郁0級(jí)與1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，在肝郁1級(jí)與肝郁2級(jí)、3級(jí)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在肝郁2級(jí)與肝郁3級(jí)之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；子宮容積在肝郁0級(jí)與2級(jí)、3級(jí)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在肝郁1級(jí)與肝郁3級(jí)之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，子宮容積在其余各級(jí)間的兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

近年來(lái)隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展、兒童營(yíng)養(yǎng)狀況的提高及環(huán)境因素的影響，性早熟的發(fā)病率亦呈日益升高的趨勢(shì)[10-11]，其中特發(fā)性性早熟女童最為多見(jiàn)。性早熟是由于性激素提前分泌和釋放所引起的以生長(zhǎng)速度加快及乳房發(fā)育、骨骼成熟等性征的疾病[12]。本研究結(jié)果表明，特發(fā)性性早熟女童性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)與同齡的健康女童相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。下丘腦-垂體-性腺軸是調(diào)節(jié)青春?jiǎn)?dòng)及性腺器官分泌釋放性激素的核心環(huán)節(jié)，正常情況下，青春期前兒童下丘腦通過(guò)性激素依賴(lài)性負(fù)反饋及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用使性激素水平維持在正常范圍內(nèi)，特發(fā)性性早熟女童可能因其中樞抑制被破壞，或因某種因素使其對(duì)性激素的負(fù)反饋敏感性降低，下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)，性激素水平升高，導(dǎo)致第二性征的提前發(fā)育，特別是性器官的提早發(fā)育，如乳房增大或乳房早發(fā)育，卵巢、子宮容積的增大等。

研究總體中肝郁證素積分與性激素水平(FSH、LH、雌二醇、睪酮)無(wú)相關(guān)性。特發(fā)性性早熟，其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，受體內(nèi)外諸多因素的影響，如環(huán)境因素、飲食因素、生活習(xí)慣因素、遺傳代謝因素等[13-14]。研究表明，性早熟兒童存在更多的心理行為及抑郁情緒問(wèn)題[15-16]，目前有研究表明，特發(fā)性性早熟雌激素水平與抑郁情緒有一定的相關(guān)性，但結(jié)論不一[17-18]；國(guó)內(nèi)學(xué)者研究證實(shí)，肝郁是抑郁的核心病機(jī)，肝郁與臨床抑郁具有廣泛共識(shí)性[19]。本研究結(jié)果表明，研究總體中肝郁證素積分與性激素水平無(wú)相關(guān)性，考慮絕大多數(shù)青春期前兒童在短期肝郁不良因素的影響下，尚能通過(guò)自身負(fù)反饋機(jī)制使其基礎(chǔ)性激素水平維持在正常水平范圍內(nèi)。

本研究結(jié)果亦顯示，對(duì)觀察組女童肝郁證素積分與乳核直徑、卵巢容積、子宮容積作相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，肝郁證素積分與乳核直徑、子宮容積、卵巢容積呈正相關(guān)，表明肝郁證素積分越高，乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值越高；進(jìn)一步對(duì)不同肝郁分級(jí)間乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，肝郁分級(jí)越高，乳核直徑、卵巢容積、子宮容積值水平越高，且三者在肝郁不同分級(jí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。特發(fā)性性早熟組女童的肝郁證素積分高于健康對(duì)照組女童，考慮長(zhǎng)期肝郁等不良情緒因素可能通過(guò)神經(jīng)介質(zhì)或影響蛋白的表達(dá)，使下丘腦-垂體-性腺軸的抑制調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)異常，使性激素分泌亢進(jìn)，從而引起女童第二性征的改變，如乳房提前發(fā)育、卵巢子宮容積異常增大。目前有研究表明，采用疏肝解郁中藥治療特發(fā)性性早熟患兒有助于使其過(guò)早發(fā)育的性器官恢復(fù)正常[20]，這也從另一方面證實(shí)了肝郁可能參與了特發(fā)性性早熟患兒性發(fā)育的提早發(fā)生，但其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。