包玉勝 馬 沖 袁曉莉 陶 莉 葉 海

南京海融醫(yī)藥科技股份有限公司 南京 211100

氯化鉀是臨床上常用的電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)藥物，上市年代較早，臨床療效確切。由于氯化鉀對胃腸道有刺激性，可引起惡心、嘔吐及食欲不振，并可造成胃和十二指腸潰瘍，普通口服制劑易引起峰谷波動(dòng)而產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，因此，人們開發(fā)和上市了其緩釋制劑。氯化鉀緩釋制劑能在胃腸道內(nèi)緩慢均勻地釋放藥物，血藥濃度平穩(wěn)，血鉀穩(wěn)定，作用時(shí)間長，有效減少了胃腸道刺激性，降低了不良反應(yīng)，是更加理想的藥用補(bǔ)鉀劑型[1]。

氯化鉀緩釋片是目前市場上常見的氯化鉀緩釋制劑，國內(nèi)外均有上市，也是我國首批一致性評價(jià)藥品目錄中的產(chǎn)品。我國有10家企業(yè)擁有氯化鉀緩釋片的生產(chǎn)批文，其中個(gè)別企業(yè)已停產(chǎn)此藥物。中國食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)美國橙皮書和日本橙皮書的情況，指定了UPSHER-SMITH公司在美國上市的KLOR-CON和Novartis Pharma 公司在日本上市的Slow-K作為參比制劑。

氯化鉀水溶性極好，制備緩釋片劑主要有膜控和緩釋骨架兩種方式。膜控方式主要通過包衣工藝實(shí)現(xiàn)，工藝復(fù)雜且難以控制，而骨架型緩釋主要依賴于緩釋載體，緩釋載體對氯化鉀的包附程度是決定釋放度的主要原因[2-5]。本文以UPSHER-SMITH公司在美國上市的KLOR-CON為參比制劑，以氫化植物油為蠟質(zhì)骨架載體，采取先進(jìn)的熱熔擠出工藝，制備自制氯化鉀緩釋片，并和參比制劑進(jìn)行釋放曲線的對比，研究影響釋放行為的主要因素，為國內(nèi)企業(yè)進(jìn)行本品的一致性評價(jià)工作提供參考。

1 儀器、試藥與方法

1.1 儀器 高速多功能粉碎機(jī)(ML-300，永康市天祺盛世工貿(mào)有限公司)；G6高效濕法混合制粒機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司)；Pharma 16熱熔雙螺桿擠出機(jī)(賽默飛世爾科技有限公司)；YBK-60搖擺式顆粒機(jī)(張家港榮華機(jī)械制造有限公司)；WQS-S數(shù)顯振動(dòng)篩(上海物光儀器有限公司)；DP-30單沖壓片機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠)；YD-2片劑硬度儀(天津天大天發(fā)股份有限公司)；Labcoating Ⅳ高效包衣機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司)；RC806D智能溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)股份有限公司)。

1.2 試藥 氯化鉀緩釋片(UPSHER-SMITH，CLOR-CON)；氯化鉀(江蘇勤奮藥業(yè)有限公司)；氫化植物油(JRS)；硬脂酸鎂(安徽山河股份有限公司)；包衣粉(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；鉻酸鉀、硝酸銀均為分析純試劑。

2 方法

2.1 蠟質(zhì)骨架緩釋片的制備 由于氯化鉀的高水溶性，緩釋片劑采取熱熔擠出制粒工藝，使得氯化鉀充分分散于疏水性的蠟質(zhì)骨架載體中，緩慢滲透釋放。使用氫化植物油為蠟質(zhì)骨架基質(zhì)，硬脂酸鎂為潤滑劑。將氯化鉀、氫化植物油分別粉碎過60目篩后，加入到高效濕法混合制粒機(jī)中混合5 min，再轉(zhuǎn)移到熱熔雙螺桿擠出機(jī)的喂料器中，設(shè)定下料速度和擠出參數(shù)，擠出物收集后趁熱加入搖擺式顆粒機(jī)40目篩整粒，整粒后的顆粒冷卻至室溫后和處方量的硬脂酸鎂一起混合均勻，中間體顆粒以13 mm圓形沖進(jìn)行壓片，制得規(guī)格為750 mg的氯化鉀緩釋片，片重范圍為950～1 050 mg，硬度范圍為7～9 kg，再用高效包衣機(jī)進(jìn)行胃溶型薄膜包衣，包衣增重約3%。

2.1.1 氫化植物油的用量篩選 氫化植物油是常用的蠟質(zhì)骨架輔料，其具有熔點(diǎn)低，疏水性強(qiáng)等特點(diǎn)。USPNF定義了兩種類型的氫化植物油，分別為類型Ⅰ和類型Ⅱ。本劑型選用的Ⅰ型氫化植物油的熔點(diǎn)為61～66℃，松密度為0.57 g/cm3。我們針對氫化植物油的用量進(jìn)行了處方單因素考察，見表1。

表1 氫化植物油的用量篩選

2.1.2 擠出工藝參數(shù)的考察 藥物熱熔擠出(HME)技術(shù)作為一種新型的藥物傳遞技術(shù)，創(chuàng)造性地將加工技術(shù)與藥學(xué)結(jié)合起來進(jìn)行藥物傳遞研究。該技術(shù)可促使熱塑性高分子聚合物與活性成分達(dá)到分子水平的有效混合。Pharma 16熱熔雙螺桿擠出機(jī)采用水平剖分式機(jī)筒(長徑比L/D達(dá)40∶1)，可實(shí)現(xiàn)8個(gè)溫區(qū)段的加熱控制，機(jī)筒末端的口?？梢詫?shí)現(xiàn)擠出成型，并配有壓力、溫度傳感器，監(jiān)控物料的擠出過程[6]。

氯化鉀和氫化植物油可以通過熱熔擠出設(shè)備進(jìn)行熱熔制粒，其主要擠出工藝參數(shù)包括螺桿轉(zhuǎn)速、下料速度、擠出溫度等，這些參數(shù)共同決定了氯化鉀和氫化植物油的混合效果，從而進(jìn)一步影響氯化鉀的釋放快慢。我們根據(jù)物料的性質(zhì)設(shè)計(jì)如下幾組參數(shù)進(jìn)行考察，見表2。

表2 擠出工藝參數(shù)的考察

2.1.3 包衣工藝參數(shù)的研究 本產(chǎn)品為蠟質(zhì)骨架片，包胃溶型薄膜衣，以達(dá)到掩蓋氯化鉀不良口感的目的。由于蠟質(zhì)骨架片，表面疏水性強(qiáng)且熔點(diǎn)低，需要嚴(yán)格控制包衣參數(shù)，因此，我們設(shè)計(jì)了30～35℃、35～40℃和40～45℃三種片床溫度的包衣參數(shù)進(jìn)行了考察，以期得到可控的包衣片，制備跟原研一樣外觀良好的產(chǎn)品。

2.2 體外釋放度的檢測

2.2.1 檢測方法 氯化鉀緩釋片的體外釋放度方法參考中國藥典2015版，具體為：取本品，照溶出度與釋放度測定法(通則0931第二法)，以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，依法操作，每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)分別取溶液25 mL濾過，并即使補(bǔ)充相同溫度，相同體積的溶出介質(zhì)，精密量取續(xù)濾液20 mL，加鉻酸鉀指示液4滴，用硝酸銀滴定液(0.01 mol/L)滴定至溶液顯橙黃色。

用f2因子法進(jìn)行參比制劑和自制制劑的體外釋放一致性評價(jià)，除介質(zhì)水外，再選擇pH值1.2鹽酸溶液、pH值4.5醋酸溶液和pH值6.8磷酸溶液作為其它介質(zhì)[7]。

2.2.2 影響釋放度的因素考察

2.2.2.1 原料藥粒度對釋放的影響 我們采用振動(dòng)篩對原料藥進(jìn)行機(jī)械篩分，選取了粒度小于250 μm和250～550 μm之間的兩種粒度的原料藥，以相同的處方和工藝參數(shù)進(jìn)行氯化鉀緩釋片的制備并考察兩者的釋放曲線。

2.2.2.2 擠出溫度對釋放的影響 擠出溫度的設(shè)置，會(huì)影響氫化植物油的熔融，進(jìn)而影響氯化鉀的釋放，因此我們分別設(shè)計(jì)了50、55、60和65℃的擠出溫度進(jìn)行熱熔制粒，收集擠出物后以相同的工藝參數(shù)進(jìn)行氯化鉀緩釋片的制備，并考察四者的釋放曲線。

2.2.2.3 擠出物的粒度對釋放的影響 氯化鉀和氫化植物油熔融擠出后，塊狀的擠出物需要進(jìn)行整粒粉碎成顆粒狀，這些顆粒的粒度大小對釋放度的影響進(jìn)行了研究，分別選擇了24、30、40和50目篩進(jìn)行整粒，整粒后按照相同的混合和壓片工藝進(jìn)行壓片，并對制備得到的氯化鉀緩釋片進(jìn)行釋放度測定。

2.2.2.4 壓片硬度對釋放的影響 蠟質(zhì)骨架片壓片后的得到致密的孔隙率，充而發(fā)揮緩釋效果，我們分別選取1～3 Kg、4～6 Kg和7～9 Kg三種硬度下的片子，測定釋放曲線。

3 結(jié)果和討論

3.1 蠟質(zhì)骨架片的處方 氫化植物油的用量為25%時(shí)，釋放曲線與參比制劑相似。氫化植物油用量高，會(huì)導(dǎo)致后期溶出不完全，片芯中間可見有未被水侵入的痕跡。而當(dāng)氫化植物油用量低時(shí)，前期釋放會(huì)比較快。不同用量的氫化植物油處方的釋放曲線見圖1。

3.2 蠟質(zhì)骨架片的制備工藝 采用雙螺桿擠出設(shè)備進(jìn)行熱熔制粒的制備工藝，擠出參數(shù)的研究是關(guān)鍵。我們發(fā)現(xiàn)，擠出溫度設(shè)置在60～65℃之間的擠出操作所得到的擠出物熔融效果好，擠出溫度偏低擠出后會(huì)有很多未熔融的細(xì)粉，擠出溫度偏高，擠出物不宜成型，也不利于后期的整粒粉碎操作。

擠出時(shí)，加口模的方式可以得到連續(xù)的規(guī)則的條裝擠出物，但這種擠出物需要統(tǒng)一收集后進(jìn)行粉碎，而采取不加口模的擠出方式可以將搖擺顆粒機(jī)直接置于擠出機(jī)末端進(jìn)行熱整粒，可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的聯(lián)動(dòng)操作，省時(shí)省力。

下料速度和螺桿轉(zhuǎn)速這兩個(gè)參數(shù)相互影響，在擠出時(shí)，下料速度過快，下料口會(huì)出現(xiàn)堆料，螺桿轉(zhuǎn)速過慢，又會(huì)影響擠出的產(chǎn)能。氯化鉀對熱穩(wěn)定，在機(jī)筒中的停留時(shí)間沒有依賴性，在螺桿轉(zhuǎn)速盡量高的情況下控制物料在機(jī)筒中的填充率是提高產(chǎn)能的有效方式。

我們在研究包衣工藝時(shí)發(fā)現(xiàn)，本品作為蠟質(zhì)骨架片，片床溫度需要嚴(yán)格控制，溫度過高，片芯受熱膨脹會(huì)出現(xiàn)裂片，溫度過低會(huì)出現(xiàn)粘片的現(xiàn)象，本品片床溫度控制在35～40℃較適宜。

3.3 蠟質(zhì)骨架片的體外一致性 四種介質(zhì)(pH值1.2鹽酸、pH值4.5醋酸、pH值6.8磷酸和水)中的氯化鉀的溶出曲線無明顯變化，釋放度幾乎不受pH值影響，見圖2。

時(shí)間/h

我們選擇水介質(zhì)，同時(shí)測定自制片和參比制劑的釋放曲線，見圖3，并計(jì)算f2因子，f2=76。

時(shí)間/h

3.4 影響體外釋放的因素

3.4.1 原料藥粒度 小于250 μm和250～550 μm這兩種粒度的原料藥對釋放度的影響并不顯著，而大于550 μm粒度的氯化鉀由于晶體顆粒較硬，擠出時(shí)會(huì)產(chǎn)生較大的摩擦，不利于擠出。因此選擇550 μm以下粒度的氯化鉀均可滿足要求，見圖4。

時(shí)間/h

圖4 原料藥粒度對自制氯化鉀緩釋片釋放度的影響(n=6)

3.4.2 擠出溫度 低于55℃擠出，釋放后期平臺不高，不能完全釋放，這可能是因?yàn)閿D出溫度低，氯化鉀和脂質(zhì)載體的分散混合效果相對差，所形成的緩釋骨架的孔隙率相對低，充而導(dǎo)致釋放偏慢乃至不完全，而高于60℃擠出，溫度對釋放的影響就不再顯著，釋放基本完全。而采取熱熔擠出的工藝制備氯化鉀緩釋片，其優(yōu)勢就是氯化鉀和載體的分散混合效果好，因此可以推測采取合適擠出溫度的熱熔擠出工藝制備的氯化鉀緩釋片，緩釋骨架孔隙率更高，釋放更完全，見圖5。

時(shí)間/h

3.4.3 擠出物的粒度 由圖6可見，不加口模時(shí)，經(jīng)過40目篩整粒，釋放曲線與參比吻合最好，50目篩略快，且整粒效率低，而24目和30目的釋放顯著變慢，尤其是后期釋放不完全。經(jīng)40目篩整粒的粒度分布見表3。采用加口模的擠出方式，所得擠出物進(jìn)行粉碎后，也同樣表現(xiàn)出粒度大的溶出慢，粒度小的溶出快，當(dāng)粒度分布與表3接近，釋放曲線也相似。

時(shí)間/h

表3 40目篩整粒的粒度分布

3.4.4 壓片硬度 由圖7可見，在擠出溫度和擠出物粒度控制的前提下，片劑硬度對釋放的影響并不顯著，4～6 kg在1 h釋放量略高。而當(dāng)片劑硬度異常小到1～3 kg，卻發(fā)現(xiàn)釋放反而變慢，且最終并沒有釋放完全。藥物從溶蝕性基質(zhì)內(nèi)擴(kuò)散釋放的問題在數(shù)學(xué)模型上屬于雙動(dòng)邊界問題(two moving boundary problem)，譚文長等[8]給出了此雙動(dòng)邊界問題的近似解析解，根據(jù)該理論，1～3 kg時(shí)初始界面(a)的值太大，顯著影響了溶蝕界面(Rt)和擴(kuò)散界面(St)的減小，而導(dǎo)致有部分未溶藥物，4～9 kg時(shí)藥物溶蝕不再受壓片硬度影響。

時(shí)間/h

綜上所述，影響氯化鉀體外釋放的主要處方因素是氫化植物油的用量，主要工藝因素是擠出物整粒粉碎后的粒度大小。采取熱熔擠出法進(jìn)行氯化鉀緩釋片的制備工藝可行，且與美國上市參比制劑體外釋放度擬合較好。本文還研究了影響氯化鉀蠟質(zhì)骨架片釋放行為的主要因素，為進(jìn)一步的體內(nèi)一致性評價(jià)提供參考依據(jù)。