戴赟，陸俊，李平，鄭朝暉，黃昌明

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 胃外科，福建 福州 350000）

皮革胃是胃癌的一種特殊類型，癌組織呈彌漫性侵犯胃壁，造成胃壁變厚僵硬、胃腔縮小，其在確診時多屬晚期，常伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤，其發(fā)病率占所有胃癌的3%～19%[1]。皮革胃患者的預(yù)后較非皮革胃差，術(shù)后5年生存率僅為3%～10%[2-4]。AJCC-TNM分期系統(tǒng)是目前全球公認(rèn)的胃癌分期系統(tǒng)[5]。然而，最近有研究[6]顯示，AJCC-TNM系統(tǒng)對皮革胃患者長期預(yù)后的區(qū)分度較低，因此，Blackham等[2]研究認(rèn)為AJCCTNM分期系統(tǒng)可能并不適用于皮革胃患者。列線圖是一種結(jié)合多個影響預(yù)后的危險因素、可以較準(zhǔn)確評估總體生存或無復(fù)發(fā)生存的工具，具有形象直觀、簡單實用等特點[7]。目前，列線圖用于評估肺癌、結(jié)腸癌、胃癌術(shù)后長期預(yù)后已取得了滿意的效果[6,8-9]，但尚未見應(yīng)用于皮革胃的報道。本文旨在建立一個準(zhǔn)確預(yù)測皮革胃患者術(shù)后生存率的列線圖模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年12月—2014年9月共有274例患者在福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院胃外科診斷為皮革胃，排除臨床資料不全的患者（6例）、失訪患者（12例）、IV期患者（53例）后，最終203例行R0切除的患者被納入本研究。全組患者的臨床病理資料包括：年齡、性別、病理類型、分化程度、浸潤深度、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、受檢淋巴結(jié)數(shù)目、輔助化療、生存數(shù)據(jù)等。全組患者均未行術(shù)前輔助化療或者放療。術(shù)前臨床分期根據(jù)胃鏡、腹部CT、全腹彩超等方法綜合判斷。皮革胃診斷：患者胃鏡下表現(xiàn)為腫瘤彌漫浸潤生長、正常胃形態(tài)消失、呈現(xiàn)“皮革樣”狀胃；CT或胃鏡提示腫瘤＞10 cm、且累及胃兩部及以上者。診斷最后須經(jīng)病理確診。根據(jù)日本第14版《胃癌處理規(guī)約》選擇胃切除范圍并進行胃周淋巴結(jié)的清掃[5]。結(jié)合術(shù)中探查情況，保證切緣陰性的R0切除下，部分患者行胃大部切除術(shù)。術(shù)后腫瘤病理和分期根據(jù)第七版AJCCTNM分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)NCCN指南，建議術(shù)后病理分期為II、III期皮革胃患者行術(shù)后輔助化療，化療周期為6個月，化療用藥以5-FU為主的單藥或聯(lián)合化療。全組203例患者中，115例在我中心接受術(shù)后輔助化療；88例未在我中心接受輔助化療，其中有47例患者在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受輔助化療（具體化療方案、用藥及周期不明），41例患者由于經(jīng)濟、家屬意愿等原因未接受術(shù)后輔助化療。

1.2 隨訪

本研究的研究終點為3年總體生存率，隨訪終點是2017年9月，或者患者死亡?？傮w生存時間按照從手術(shù)所在月份到最后1次隨訪、任何原因死亡或研究終點所在月份之間的時間計算。術(shù)后隨訪，2年內(nèi)每3個月1次，2年后每半年至1年1次，隨訪內(nèi)容包括癥狀體征采集、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、胃鏡。

1.3 研究方法與統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床病理資料

203例皮革胃患者的一般臨床病理資料如表1示。全組患者中，男152例（74.8%），女51例（25.2%），平均年齡60.3（21～89）歲。腫瘤平均大小9.6（5.3～20.0）cm，全組患者平均BMI為21.5（9.6～31.2）kg/m2。160例患者行全胃切除術(shù)，43例行遠側(cè)胃大部切除術(shù)。pT4期和pN3期的皮革胃患者分別占全體患者的80%、66.8%。

2.2 影響患者預(yù)后的單因素及多因素分析

中位隨訪時間為38（2～111）個月。全組患者的3年總體生存率為31.2%，5年總體生存率為18.7%。全組患者根據(jù)第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)的生存曲線見圖1。單因素分析提示，年齡＞65歲、BMI＜18.5 kg/m2、手術(shù)方式、腫瘤分化程度、T分期、N分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和麻醉學(xué)分級是影響皮革胃患者預(yù)后的危險因素（均P＜0.05）。對以上危險因素進行多因素分析，BMI＜18.5 kg/m2（HR=1.65，95% CI=1.15～2.36，P=0.006）、腫瘤分化程度（HR=1.71，95% CI=1.14～2.57，P=0.042）、T分期（HR=2.46，95% CI= 0.57～10.59，P=0.032）、N分期（HR=2.14，95% CI=1.11～4.14，P=0.032）、ASA分級（HR=1.59，95% CI=0.89～2.28，P=0.016）是預(yù)后的獨立危險因素（表2）。

表1 患者的臨床病理資料Table 1 Clinical and pathological characteristics of the patients

圖1 根據(jù)第7版AJCC-TNM分期的患者生存曲線Figure 1 Survival curves of the patients according 7th AJCCTNM staging system

表2 患者術(shù)后總體生存的單因素和多因素分析Table 2 Univariate and multivariate analyses of the overall survivals of the patients

2.3 列線圖預(yù)測模型的建立

根據(jù)多因素分析的結(jié)果，納入BMI、腫瘤分化程度、T分期、N分期、麻醉學(xué)分級5個獨立危險因素，建立了評估預(yù)后的列線圖（圖2）。根據(jù)列線圖得分高低進行三等分，全組患者分為3組：低危組（＜8分）、中危組（8～＜16分）和高危組（≥16分），分析結(jié)果顯示，3組患者的生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（圖3）。

2.4 列線圖預(yù)測模型與第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)的比較

列線圖預(yù)測模型與第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)的線性χ2、PLR、AIC值分別為68.99 vs. 58.58、70.18 vs. 58.36、1473.38 vs. 1485.04，列線圖在線性χ2、PLR、AIC值方面均優(yōu)于AJCC-TNM分期。

圖2 根據(jù)多因素結(jié)果建立的列線圖預(yù)測模型Figure 2 Nomogram predictive model constructed according to result of multivariate analysis

圖3 不同危險分組患者的生存曲線Figure 3 Survival curves of all patients in different risk groups

3 討 論

作為胃癌的特殊類型，皮革胃進展迅速，在確診時多為晚期，腫瘤組織多浸潤至漿膜下層和漿膜層，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)＞7枚的占大多數(shù)，因此，皮革胃預(yù)后較一般胃腺癌更差[1,12-13]。皮革胃好發(fā)于年輕女性、易發(fā)生腹腔或遠處轉(zhuǎn)移、不易進行根治性手術(shù)及復(fù)發(fā)率高等區(qū)別于一般胃癌的特點[14]，本研究人群中，腫瘤T3+T4期占總?cè)巳旱?5.4%；淋巴結(jié)N3期占66.8%，這與文獻報道的基本相符。

目前，國內(nèi)外關(guān)于皮革胃預(yù)后的研究甚少。Otsuji等[15]對150例皮革胃患者分析發(fā)現(xiàn)，相較于非皮革胃患者，皮革胃患者的5年生存率僅10.5%。來自韓國的另一項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤是否R0切除、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤細(xì)胞分化程度是皮革胃患者的獨立預(yù)后因素，相同TNM分期的部分患者預(yù)后存在差異[14]。由此可見，除了經(jīng)典的腫瘤T分期、腫瘤N分期和遠側(cè)轉(zhuǎn)移外，可能存在其他影響皮革胃患者預(yù)后的危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，低BMI和高ASA評分也是皮革胃患者的獨立危險因素，這可能與低BMI和高ASA評分影響患者全身營養(yǎng)、身體狀態(tài)有關(guān)[16-17]。

目前的指南并未將皮革胃與一般胃癌進行區(qū)分。然而，由于皮革胃的生物學(xué)特性不同于一般胃腺癌，因此，目前的AJCC-TNM分期系統(tǒng)可能并不適用于評估皮革胃患者的預(yù)后情況。結(jié)合腫瘤的病理特征和其他獨立危險因素建立的列線圖模型用于評估癌癥術(shù)后生存率，在食管癌、胃食管結(jié)合部癌、直腸癌、乳腺癌等其他癌癥已有報道，其有效性也已得到證實[18-22]。列線圖具有直觀、簡便、準(zhǔn)確的特點，適合用于預(yù)后的個體化預(yù)測，預(yù)測結(jié)果計算簡便，根據(jù)患者臨床病理資料，選擇相應(yīng)的節(jié)點分值相加，以總分對應(yīng)概率即可獲得1、3、5年的生存率[7,23]。近年來，有研究[24-26]建立了評估胃癌術(shù)后生存率的列線圖。Kim等[6]建立的列線圖預(yù)測胃癌患者的疾病特異性生存和總體生存的準(zhǔn)確性優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)。Novotny等[27]提出結(jié)合年齡、腫瘤大小、Lauren分型等因素建立的列線圖其對胃癌患者預(yù)后的區(qū)分度優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)。但針對皮革胃患者術(shù)后生存率的列線圖模型還未見報道。本研究首次建立了評估皮革胃患者術(shù)后生存率的列線圖模型。相較于目前報道的評估胃癌術(shù)后預(yù)后的列線圖模型，除了腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤分化程度這3個預(yù)后因素外，本研究中的列線圖模型還納入了ASA評分和BMI等能夠較全面體現(xiàn)皮革胃患者身體狀況的預(yù)后因素。統(tǒng)計分析的結(jié)果表明，運用列線圖得分對患者進行危險分組發(fā)現(xiàn)，高危組、中危組和低危組患者存率的差異顯著（P＜0.001）。進一步研究發(fā)現(xiàn)列線圖模型的線性卡方、陽性似然比高于第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)且AIC值低于第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)。由此可見，列線圖預(yù)測皮革胃患者個體化生存的精確度和區(qū)分度均優(yōu)于第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)。因此，這一簡單的預(yù)后模型可能有助于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確、全面評估皮革胃患者術(shù)后的預(yù)后情況。

本研究的局限性和不足之處有：本研究系單中心回顧性臨床研究，難免存在一定的偏倚，期待今后多中心前瞻性大宗病例的驗證；研究僅納入R0切除的病例，缺少對R1切除、姑息性切除等的預(yù)后分析；未進一步詳細(xì)分析化療方案和用藥周期等對皮革胃患者術(shù)后預(yù)后的影響。盡管如此，為了更好地評估皮革胃患者術(shù)后的生存率，本研究建立的預(yù)測模型具有相當(dāng)?shù)呐R床實用性和指導(dǎo)意義。

總之，聯(lián)合BMI、腫瘤T分期、腫瘤N分期、分化程度、ASA評分建立的列線圖模型能準(zhǔn)確預(yù)測皮革胃患者術(shù)后的總體生存率，其預(yù)測準(zhǔn)確度優(yōu)于第7版AJCC-TNM分期系統(tǒng)。