周甜甜，王夏紅，張慧芝，張 穎，王 錄（.鄭州市第二人民醫(yī)院藥務(wù)科，河南 鄭州 450000；.鄭州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，病因不同臨床表現(xiàn)各異。癲癇的治療方案包括藥物治療、外科治療、生酮飲食及神經(jīng)調(diào)控等。抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療是目前首選的癲癇治療方案，包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物和新型抗癲癇藥物。拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，在人體內(nèi)藥代動力學(xué)機理復(fù)雜，不同個體或同一個體不同階段服用后，其血藥濃度存在明顯差異，因此臨床需要對其進行治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）。本研究通過高效液相色譜法（HPLC）對LTG進行TDM，分析其治療癲癇時血藥濃度與劑量、療效及不良反應(yīng)的相關(guān)性，為臨床個體化給藥方案的制定及合理用藥提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月- 2018 年7 月于我院就診并服用LTG治療的癲癇患者為研究對象，共納入67例，男性32 例，女性35 例，年齡在12 ～ 70 歲之間，平均年齡（36.08±20.58）歲，共監(jiān)測血藥濃度82次。納入標(biāo)準(zhǔn)：①癲癇診斷符合2010年ILAE癲癇發(fā)作的國際分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②同意TDM；③愿意接受隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他重要臟器疾病影響本次觀察的患者；②肝腎功能嚴(yán)重不全的患者；③妊娠及哺乳期患者。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有患者依據(jù)藥品說明書用藥，在治療過程中根據(jù)臨床療效及血藥濃度監(jiān)測結(jié)果判斷是否加量，直至達(dá)到最佳療效，當(dāng)治療無效且血藥濃度已達(dá)標(biāo)時更換或添加其他抗癲癇藥物進一步治療。

1.2.2 TDM 方法 HPLC 法測穩(wěn)態(tài)谷濃度，患者連續(xù)用藥2周后于下次給藥前采血3 mL，5000 r·min-1離心5 min，取200 μL血清于1.5 mL離心管中，加入600 μL甲醇，渦旋震蕩1 min，10 000 r·min-1離心5 min，取上清20 μL 進樣分析。色譜條件：柱溫35 ℃，流速1.0 mL·min-1，λ = 235 nm，流動相為甲醇∶水 = 65∶35。

1.3 分組方法及觀察指標(biāo)

LTG的有效血藥濃度（治療窗）參考范圍為3 ～ 15 μg·mL-1[2]。血藥濃度低于3 μg·mL-1的患者為低治療窗組，在3 ～ 15 μg·mL-1的為治療窗組，大于15 μg·mL-1的為高治療窗組；并根據(jù)不同療效分為控制組、顯效組、有效組和無效組。記錄患者服藥劑量及TDM 結(jié)果，分析服藥劑量與血藥濃度的相關(guān)性，對比各組患者療效，記錄藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

抗癲癇療效參照中華醫(yī)學(xué)會第1屆全國癲癇病學(xué)術(shù)會議制定的4級療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]，具體如下：①控制：服藥后未再有任何形式的發(fā)作，時間已超過用藥前最長間歇期2倍以上。②顯效：發(fā)作次數(shù)減少75%以上，癥狀減輕。③有效：發(fā)作次數(shù)減少50% ～ 75%，發(fā)作程度減輕。④無效：與治療前無明顯差別?？傆行?（控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用 t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)

有4例患者在用藥初期出現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)主要為軀干或四肢部位的紅色丘斑疹、針尖樣皮疹等，其中一例患者出現(xiàn)過敏性休克。臨床及時停藥并給予地塞米松、復(fù)方甘草酸苷注射液及枸地氯雷他定等抗過敏治療，休克患者同時維持水、電解質(zhì)平衡等對癥治療。4例患者測得的血藥濃度均低于3 μg·mL-1，給藥劑量與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性不明顯，主要為LTG所致的過敏反應(yīng)。

2.2 TDM結(jié)果分布

67 例患者排除因發(fā)生不良反應(yīng)停藥的，其余63例患者TDM 結(jié)果主要分布于低治療窗組和治療窗組，沒有高治療窗組出現(xiàn)，血藥濃度均在15 μg·mL-1以下，具體見表1。

表1 LTG血藥濃度監(jiān)測結(jié)果.例（%）Tab 1 Results of plasma concentration of lamotrigine.case（%）

2.3 給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

共測定82 次血藥濃度，LTG 給藥劑量與血藥濃度如圖1所示，對其進行回歸模型分析，B = 0.019 5 A +1.276 4（r = 0.51，P ＜ 0.000 1），LTG血藥濃度值與給藥劑量呈正相關(guān)。

圖1 LTG血藥濃度與給藥劑量散點圖.n = 82Fig 1 Scatter plot of plasma concentration and dose of lamotrigine.n = 82

2.4 血藥濃度與療效

63例患者療效與血藥濃度分布情況詳見表2和表3。

2.5 根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整給藥方案

67例患者中除4例發(fā)生不良反應(yīng)而停藥外，其余不在有效濃度范圍且療效不佳的患者重新調(diào)整給藥方案，低于3 μg·mL-1的或在3 ～ 15 μg·mL-1之間且臨床療效不佳的患者進行增加給藥劑量或合用其他藥物，增加給藥劑量的患者在劑量調(diào)整后2 周 ～ 1 個月重新進行血藥濃度測定。調(diào)整用藥后，復(fù)測15 例患者的血藥濃度，結(jié)果顯示8例患者血藥濃度增加在3 ～15 μg·mL-1之間，7例患者仍低于3 μg·mL-1，分別有3例低治療窗患者和5例治療窗內(nèi)患者療效不佳，聯(lián)用丙戊酸鈉治療。

表2 不同治療窗組療效分布.例（%）Tab 2 Efficacy distribution of different therapeutic window groups.case(%)

表3 不同療效組血藥濃度與日劑量分布.例（%）Tab 3 Distribution of blood drug concentration and daily dose in different therapeutic groups.case（%）

3 討論

3.1 LTG的治療窗與不良反應(yīng)

由于LTG 血藥濃度個體差異大，且在特殊人群中藥代動力學(xué)行為特點不同，目前LTG血藥濃度與療效關(guān)系仍然存在爭議，LTG的有效血藥濃度目前尚無統(tǒng)一定論[4-5]，本院依據(jù)文獻及本市其他醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)將有效血藥濃度定為3 ～ 15 μg·mL-1。皮疹是LTG常見的不良反應(yīng)[6-7]，一般發(fā)生在拉莫三嗪開始治療的前8周，大多數(shù)皮疹輕微，且有一定的自限性，個別患者表現(xiàn)嚴(yán)重，甚至發(fā)生Stevens-Johnson綜合征和休克死亡[8]，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重過敏，應(yīng)立即停藥。本研究共4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，均有皮疹表現(xiàn)，1 例患者出現(xiàn)休克癥狀，其他相對較輕。通過對其給藥劑量和血藥濃度分析，發(fā)現(xiàn)皮疹的發(fā)生與該兩項因素關(guān)系并不密切，這主要是機體的免疫反應(yīng)所致。

3.2 TDM結(jié)果分布

本研究共納入67 例患者，因4 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)停藥，對其余63例患者進行分析，低治療窗組患者共7例，治療窗組患者共56例，沒有高治療窗組出現(xiàn)，這可能與部分患者剛開始服藥，給藥劑量較小有關(guān)，部分患者隨著治療的進行逐漸加量，至有效濃度范圍內(nèi)維持治療，因為患者及時進行TDM 監(jiān)測，避免了血藥濃度過高的情況發(fā)生，并減少了因血藥濃度超標(biāo)所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。兩組患者平均血藥濃度相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），治療窗組平均血藥濃度顯著高于低治療窗組。兩組患者平均日劑量相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果表明部分患者雖然服用較高劑量的LTG，但是其血藥濃度仍然不達(dá)標(biāo)，該類患者LTG血藥濃度達(dá)標(biāo)可能與個人體質(zhì)有關(guān)。

3.3 給藥劑量與血藥濃度的關(guān)系

因部分患者剛開始服藥時血藥濃度低或治療效果不佳，對該部分患者調(diào)整給藥劑量并重新測定血藥濃度，本研究共測定血藥濃度82次，對LTG的給藥劑量和血藥濃度進行回歸分析，發(fā)現(xiàn)其血藥濃度與給藥劑量呈正相關(guān)，這與表1中低治療窗組和治療窗組給藥劑量差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義相矛盾，可能因為表1是患者調(diào)藥后的最終血藥濃度，部分患者給藥劑量增加后血藥濃度增加，另外部分患者血藥濃度不隨劑量增加，存在遺傳等因素的個體差異所致。

3.4 LTG的血藥濃度與療效

本研究顯示，88.90%的患者血藥濃度處于有效范圍內(nèi)，可見大部分患者在常規(guī)給藥劑量下可以達(dá)到理想血藥濃度，但也有部分患者血藥濃度個體差異大，需要調(diào)整劑量，這與患者生理、病理情況有關(guān)，另外血藥濃度還會受基因、白蛋白水平、飲食及合并用藥等因素影響[9]，使部分患者血藥濃度與給藥劑量不成正比。由研究結(jié)果可知，在有效濃度范圍內(nèi)，LTG的血藥濃度越高其療效可能越好，在治療窗范圍內(nèi)可以發(fā)揮較好的抗癲癇作用。低治療窗組中總有效患者有4例（57.14%），與治療窗組總有效患者（51例，91.07%）相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明部分患者雖然血藥濃度在有效范圍以下，但仍可發(fā)揮療效，這與患者病情的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系。

3.5 根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整給藥方案

LTG給藥需要逐漸增加劑量，本研究中部分患者初期血藥濃度較低，達(dá)不到有效治療濃度，臨床療效欠佳，調(diào)整給藥劑量后重新監(jiān)測。增加劑量后，大部分患者可達(dá)到有效血藥濃度，仍有部分患者血藥濃度與劑量相關(guān)性不明顯，另有部分患者血藥濃度雖然在治療窗內(nèi)，但療效不明顯，對該類患者聯(lián)合丙戊酸鈉進行治療。丙戊酸鈉與拉莫三嗪合用具有協(xié)同作用，競爭性抑制LTG 的葡萄糖醛酸化，降低LTG 的清除率，使LTG血藥濃度升高。另有文獻報道[10]，機體中參與LTG 代謝的酶主要為尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT），分為UGT1A4和UGT2B7兩種亞型，具有基因多態(tài)性，目前有研究[11]表明，LTG葡萄糖醛酸化反應(yīng)有UGT1A4參與，UGT1A4基因多態(tài)性使得酶活性發(fā)生改變，因此部分患者服用相同劑量的LTG而血藥濃度和臨床療效差異大與遺傳因素有一定關(guān)系。

綜上所述，拉莫三嗪存在一定的個體差異，臨床醫(yī)師和藥師在用藥過程中需要根據(jù)患者病情結(jié)合血藥濃度結(jié)果及服藥情況對患者進行個體化給藥，及時調(diào)整給藥劑量，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生。