謝大星, 鄭笑, 郭廣鳳, 陸晨, 楊淑芬

1安徽醫(yī)科大學新疆臨床學院(新疆烏魯木齊 830001)； 2石河子大學醫(yī)學院(新疆石河子 832003)； 3新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科(新疆烏魯木齊 830001)

膜性腎病是成人腎病綜合征最常見的病理類型之一，發(fā)病高峰為40～50歲，男性多于女性[1]。近幾年膜性腎病增長迅速，已有超過IgA腎病的趨勢[2]。在臨床上常見特發(fā)性膜性腎病患者甲狀腺激素水平異常及25-羥維生素D的缺乏。本研究探討特發(fā)性膜性腎病患者中甲狀腺激素及25-羥維生素D水平情況及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月在新疆某三甲醫(yī)院腎病科住院并經腎活檢證實的特發(fā)性膜性腎病患者134例，其中男84例，女50例，男女比例為1.68∶1，年齡為18～80歲，平均(43.15±13.64)歲。納入標準：(1)具有完整的病史及臨床資料；(2)病理診斷符合Ehrenreich-Churg膜性腎病的診斷標準 。排除標準：(1)繼發(fā)性膜性腎?。喊ㄗ陨砻庖咝约膊?狼瘡性腎炎)、感染(乙型肝炎)、藥物中毒(青霉胺)及其他因素等引起的膜性腎病；(2)病史及臨床資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 采集資料信息 回顧性收集患者基本資料及實驗室檢查資料?；举Y料包括：性別、年齡、民族、體重、身高及病程。實驗室檢查資料包括: 尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)、血清白蛋白(Alb)、24 h 尿蛋白定量、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、總三碘甲腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、25-羥基維生素D、血鈣和腎小球濾過率(eGFR)等。

1.2.2 計算公式及參考標準 維生素 D 水平參照 2011年美國內分泌學會標準[3]：25-羥維生素D<20 ng/mL 為維生素D缺乏,20 ng/mL≤25-羥維生素D<30 ng/mL為維生素D不足，≥30 ng/mL為充足。甲狀腺功能狀態(tài)分類：甲狀腺功能亢進(甲亢)：TSH水平低于正常范圍， TT4、FT4和(或)FT3、TT3高于正常范圍；亞臨床甲亢：TSH水平低于正常范圍，TT4、FT4、FT3、TT3在正常范圍；甲狀腺功能減退(甲減)：TSH水平高于正常范圍， FT4低于正常范圍；亞臨床甲減：TSH水平高于正常范圍，TT4、FT4、FT3、TT3在正常范圍；甲狀腺異常功能綜合征(euthyroid-sick syndrome；ETSS)：TSH正?；蛳陆?，同時伴有 TT4、FT4和或FT3、TT3下降。采用 CKD-EPI 公式計算得出估算的eGFR。CKD-EPI計算公式[4](針對羅氏酶法肌酐)eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993 Age (針對女性，Scr≤0.7 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993 Age (針對女性，Scr>0.7 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993 Age (針對男性，Scr≤0.9 mg/dL)；eGFR(mL/min/1.73 m2)=141×(Scr/0.9)-1.209× 0.993 Age(針對男性，Scr>0.9 mg/dL)

1.2.3 分組 按不同Alb水平分為Alb<25 g/L組與Alb≥25 g/L組；按甲狀腺功能狀態(tài)分為甲功正常組及甲功異常組。

2 結果

2.1 Alb<25 g/L組與Alb≥25 g/L 組臨床指標比較 Alb<25 g/L組共94例，男63例，女31例，Alb>25 g/L組共40例，男21例，女19例。兩組間年齡和性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Alb<25 g/L組TT3、TT4、FT3、FT4、25-羥維生素D、鈣水平較低，TC水平較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

項目Alb<25 g/LAlb≥25 g/L性別(例) 男6321 女3119年齡(歲)41.88±13.4846.12±13.70TG(mmol/L)2.87±2.002.62±2.34TC(mmol/L)7.51±2.286.05±1.83??Scr(μmol/L)73.02±20.9366.48±23.35UA(μmol/L)344.11±83.80346.25±111.0824 h尿蛋白(g/24 h)3.74±2.133.49±1.97TT3(ng/mL)0.89±0.271.36±1.55?TT4(μg/dL)5.20±1.446.58±1.41??FT3(pg/mL)2.25±0.692.63±0.46??FT4(ng/dL)0.95±0.211.08±0.21??TSH(Uiu/mL)4.99±3.914.11±2.5425-羥維生素D(ng/mL)5.51±4.4410.73±6.41??鈣(mmol/L)1.92±0.112.11±0.21??

與Alb<25 g/L組比較 *P<0.05, **P<0.01

2.2 甲功異常組與甲功正常組實驗室指標比較 共納入134例特發(fā)性膜性腎病患者，其中TT3異常有34例，TT4異常有47例，FT3異常有34例， FT4異常有59例， TSH異常有59例。臨床表現為甲亢1例，亞甲亢1例，甲減+亞甲減57例，ETSS 30例。甲功異常組有89例，甲功正常組有45例，組間年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。甲功異常組與甲功正常組相比Alb、鈣、甲狀腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)水平較低，TG、TC和TSH水平較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 相關性分析

2.3.1 甲狀腺激素水平與臨床指標的相關性 血清Alb與TT3、TT4、FT3、FT4呈正相關，與TSH呈負相關；25-羥維生素D與TT4、FT3、FT4呈正相關，與TT3、TSH水平無相關性；TC與TT3、TT4、FT3、FT4呈負相關，與TSH 呈正相關；鈣與TT4、FT3、FT4呈正相關,與TT3、TSH無相關性。見表3。

項目甲功異常組甲功正常組性別(例) 男5529 女3416年齡(歲)43.07±13.2843.28±14.46Alb(g/L)20.57±5.6126.64±7.10??TG(mmol/L)3.12±2.342.14±1.32??TC(mmol/L)7.60±2.366.02±1.57??Scr(μmol/L)73.13±24.5266.96±14.45UA(μmol/L)344.22±100.20345.80±75.5124 h尿蛋白(g/24 h)3.81±2.043.40±1.94TT3(ng/mL)0.87±2.281.29±1.46?TT4(μg/dL)5.04±1.416.74±1.20??FT3(pg/mL)2.16±0.652.78±0.41??FT4(ng/dL)0.91±0.191.15±0.18??TSH(μIU/mL)5.75±3.962.70±0.90??25-羥維生素D(ng/mL)6.36±5.098.46±6.38鈣(mmol/L)1.94±0.162.06±0.16??

與甲功正常組比較 *P<0.05,**P<0.01

表3 甲狀腺激素水平與臨床指標的相關性

2.3.2 25-羥維生素D與臨床指標的相關性分析 25-羥維生素D與Alb、鈣呈正相關，與TC呈負相關。見表4。

表4 25-羥維生素D與臨床指標的相關性

2.4 多元逐步回歸分析 采用多元線性回歸分析方法分析Alb、TT4、FT3、FT4的影響因素。血鈣、TC、25-羥維生素D和TT4是Alb的影響因素；Alb和尿蛋白為25-羥維生素D的影響因素；FT3、FT4和Alb是TT4的影響因素；鈣和TT4是FT3的影響因素；TT4和TSH是FT4的影響因素。見表5。

3 討論

據一項橫斷面研究表明中國慢性腎臟病的發(fā)病率為10.8%[5]。研究發(fā)現未透析的慢性腎臟病患者的甲狀腺激素明顯減少，而在透析患者中低T3和FT3水平與營養(yǎng)不良和炎癥參數相關。營養(yǎng)不良-炎癥綜合征可影響血清甲狀腺激素濃度[6-7]。腎臟與甲狀腺之間存在密切的聯(lián)系,兩者之間可以相互作用,相互影響[8]。本研究發(fā)現膜性腎病中甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率為66.41%，在甲功異常組中TC及TG水平較甲功正常組高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在膜性腎病患者中常出現脂代謝異常，當膜性腎病合并甲功異常時脂代謝異常更加明顯。通過相關分析發(fā)現TC與甲狀腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)呈負相關，甲功異常組與甲功正常組相比Alb、鈣、甲狀腺激素水平低，TG、TC和TSH水平高。這都說明了甲狀腺功能紊亂組的患者病情更為嚴重,通過對甲狀腺激素水平檢測可以對特發(fā)性膜性腎病患者病情進行評估 。通過分組發(fā)現Alb<25 g/L組甲狀腺激素水平也較另一組低，相關性分析顯示Alb水平與甲狀腺激素(TT3、TT4、FT3、FT4)水平呈正相關，與TSH呈負相關，隨著Alb水平的降低，甲狀腺激素水平呈下降趨勢，促甲狀腺激素呈上升趨勢，甲狀腺激素水平與Alb水平呈密切相關。甲狀腺激素主要與前白蛋白及Alb相結合，當血清Alb的下降也會造成甲狀腺激素水平的下降，而甲狀腺激素水平的下降進一步引起腺垂體的負反饋調節(jié)，導致促甲狀腺激素水平的上升。本研究納入人群為初發(fā)膜性腎病患者，顯示甲功異常組與甲功正常組Scr水平無明顯差異。

表5 Alb、TT4、FT3、FT4水平的影響因素分析

膜性腎病患者甲狀腺激素減低的因素可能有如下方面：膜性腎病也稱為足細胞病，足突細胞的損傷，大量融合導致蛋白的重吸收障礙，大量蛋白從尿液中排出，腎臟對T3、T4結合的甲狀腺球蛋白重吸收減少，T3/T4大量從尿液中排出， 導致血清T3、T4降低。另外有研究顯示低水平的甲狀腺激素能損傷足細胞[9]，進一步使蛋白從尿液中排出。膜性腎病的患者通常臨床表現為全身水腫，胃腸道的水腫可導致蛋白質和碘的吸收減少，從而減少合成甲狀腺激素的原料。慢性腎臟病患者腎臟結構的大量破壞導致5′-脫碘酶活性的抑制使外周血中T4向T3轉化減少[10]。

血清25-羥維生素D是評價體內維生素D水平的指標，在人體內有兩種形式的維生素D，維生素D3和維生素D2，維生素D在肝臟中通過羥化作用轉化成25-羥維生素D,然后主要在腎臟中轉化為具有活性的1,25-二羥基維生素D。維生素D主要由人體經紫外線照射后合成，少部分從食物中攝入。本研究顯示膜性腎病患者中25-羥維生素D缺乏達96.27%，高于廣西地區(qū)[11]及血液透析患者[12]。文獻報道民族和種族可影響25-羥維生素D水平[13-14]。另外維生素D的代謝與季節(jié)氣候等因素相關，新疆處于中國的西北部，冬季持續(xù)時間較長，可能與此因素相關。Alb與25-羥維生素D呈正相關(r=0.389,P=0.000),與報道[12]的研究一致。本研究結果顯示25-羥維生素D與Alb、TT4、FT3、FT4呈正相關，與TC呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),多元逐步線性回歸顯示Alb和尿蛋白是25-羥維生素D的影響因素。25-羥維生素D在體內與蛋白結合，當尿蛋白增多時可進一步導致25-羥維生素D的缺乏，因此Alb和尿蛋白水平可影響25-羥維生素D水平。通過相關分析發(fā)現鈣與甲狀腺激素(TT4、FT3和FT3)水平呈正相關，多元逐步回歸分析顯示鈣是Alb及FT3的影響因素，血鈣在機體中以離子鈣和結合鈣的形式存在，結合鈣在血漿中大部分與Alb結合，血鈣降低可能是甲狀腺激素水平降低的原因之一。研究顯示TSH 可以結合前成骨細胞和破骨細胞上的 TSH 受體抑制破骨細胞的生成，使溶骨過程減弱，骨組織中鈣鹽沉積增加，從而導致血清游離鈣降低[15]， TSH的上升可能促進了血鈣的降低，但本研究未發(fā)現鈣與TSH存在相關性，可能受樣本量及其他因素影響。研究報道在健康老年人中給予低劑量甲狀腺激素可提高血清甲狀腺激素水平及血鈣水平[16]。在慢性腎臟病中25-羥維生素D不足和缺乏廣泛存在于各期患者中，隨著腎功能的進展，25-羥維生素D缺乏的嚴重程度明顯增加[17]，且25-羥維生素D 的紊亂與慢性腎臟病預后密切相關。Zehnder等[18]研究顯示腎臟炎癥物質如尿液和組織MCP-1，巨噬細胞浸潤和巨噬細胞和腎上皮CYP27B1表達顯著增加與血清維生素D代謝物減少有關，維生素D可能作為腎臟炎癥調節(jié)劑的作用。Migliori等[19]對4組小鼠進行實驗表明1,25(OH)2D3施用治療方案的小鼠可以抵抗腎小球足細胞損傷，并保護足細胞來自去分化和脫落隔膜相關蛋白。通過1,25(OH)2D3處理的腎病組大鼠足細胞密度明顯高于對照組[20]，1,25(OH)2D3對慢性腎臟病患者腎臟具有保護作用及治療多種自身免疫性疾病[21]。80%T3在外周組織中T4轉換而來，T4在不同ACR水平分組中具有顯著差異，并且TT4, FT4與尿白蛋白呈正相關[22]。說明隨著尿白蛋白的增多，T4的排泄也增多，1,25(OH)2-D3對自身免疫性疾病的治療作用可能與保護足細胞，減少尿蛋白相關。有研究顯示25-羥維生素D的水平可能與特發(fā)性膜性腎病的緩解相關[23]。

綜上所述，甲狀腺功能與腎臟功能密切相關，特發(fā)性膜性腎病中甲狀腺功能紊亂非常普遍，對甲狀腺激素的測定可對病情進行評估。特發(fā)性膜性腎病患者中25-羥維生素D的缺乏和不足非常常見，可能與地區(qū)、人群、性別、年齡等相關。新疆地區(qū)特發(fā)性膜性腎病患者25-羥維生素D缺乏或不足檢出率較高，應早期檢測25-羥維生素D的水平，并針對25-羥維生素D水平進行早期治療，預防腎功能進一步惡化。