張蓮興 李志虎 韓霞 王佳 楊燕 張秋寧 侯文沛

摘 要 目的：探究恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的療效及不良反應。 方法：將110例采用恩度聯(lián)合含鉑方案治療的晚期非小細胞肺癌患者作為研究組、單純含鉑方案治療的30例晚期非小細胞肺癌患者作為對照組，對比兩組近期療效及不良反應。 結果：研究組患者近期療效明顯優(yōu)于對照組、而不良反應顯著低于對照組（P<0.05）；不同性別、病理類型、恩度使用方式、化療方案患者間的ORR和DCR比例比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。結論：恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌的近期療效較好，不良反應發(fā)生率低，值得臨床推廣使用。

關鍵詞 晚期非小細胞肺癌 恩度 療效 不良反應

中圖分類號：R979.19； R730.59 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）07-0019-04

The efficacy and adverse reactions of endostar combined with cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer*

ZHANG Lianxing**， LI Zhihu， HAN Xia， WANG Jia， YANG Yan***， ZHANG Qiuning， HOU Wenpei（Department of Gastroenterology， Gansu Cancer Hospital， Lanzhou 730050， China）

ABSTRACT Objective： To explore the curative effect and adverse reactions of anti-angiogenesis drug endostar combined with platinum regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Methods： One hundred and ten cases of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with endostar and platinum-containing regimen were designated as a study group and another 30 cases treated with single cisplatin as a control group. The short-term efficacy and adverse reactions were compared between the two groups. Results： The short-term efficacy was significantly better while the adverse reactions were significantly lower in the study group than the control group （P<0.05）. The comparison of the overall response rate （ORR） and disease control rate （DCR） ratio in the different genders， pathological types， the methods for endostar use showed no significant differences （P>0.05）. Conclusion： Endostar combined with cisplatin for the treatment of advanced non-small cell lung cancer has good short-term efficacy and low incidence of adverse reactions， which is worthy of further clinical practice.

KEY WORDS advanced non-small cell lung cancer； endostar； curative effect； adverse effects

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），是最常見的惡性腫瘤之一，目前已成為我國惡性腫瘤死亡原因的第一位[1]。據(jù)統(tǒng)計，NSCLC約占肺癌比例的80%，其中可通過手術切除治療的僅為20%～30%，局部晚期患者約為30%～40%，剩余的40%患者則已出現(xiàn)病灶轉移[2]。因大部分NSCLC患者都是在中晚期才被發(fā)現(xiàn)診斷的，此時已不能進行手術切除，只能采用放療和化療的綜合療法來進行治療。目前，晚期NSCLC的一線治療方案為以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合化療，但盡管如此，晚期NSCLC的預后也難以令人滿意，其5年總生存率（overall survival，OS）僅為1%～2%[3]。

恩度是我國學者自主創(chuàng)新研發(fā)的新型人血管內皮抑制素，能夠通過改變血管內皮素的氨基酸序列來干擾內皮細胞和細胞外機制的相互作用，從而阻止腫瘤血管網的生成，抑制腫瘤的生長增殖[4]，自2005年被批準用于NSCLC的治療以來，目前已成為晚期NSCLC的一線治療藥物。盡管恩度在臨床上的應用已有多年，但是其有效性和安全性仍需要更多長期的臨床試驗來加以證實。本研究對我院于2010年4月—2015年6月收治的140例晚期非小細胞肺癌患者展開回顧性研究，探究恩度聯(lián)合含鉑方案治療NSCLC的近期療效及不良反應，以期為恩度藥物臨床使用的安全性和有效性提供相應的數(shù)據(jù)支持。

1 材料與方法

1.1 病理性資料

將140例患者分成研究組110例和對照組30例。采用奇偶號的方式隨機分組。研究組中有男性65例，女性45例，年齡40～72歲，平均年齡（45.1±7.3）歲。對照組中有男性20例，女性10例，年齡39～71歲，平均年齡（46.7±7.5）歲。所有患者入院時均進行病理學或細胞學確診為晚期非小細胞肺癌，納入標準如下：①體力狀況良好，經由ECOG評分后分值為0～2分[4]；②病情預計生存期在3個月及以上；③機體及主要臟器功能良好，符合化療要求；④對生物制劑，尤其是大腸埃希菌的基因工程產品無過敏反應。排除嚴重感染、精神疾病難以配合化療治療的患者。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準，且所有受試者均自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 治療方案

研究組患者均接受恩度與第三代含鉑藥物的聯(lián)合方案治療，在此基礎上視患者具體病情選擇不同的治療藥物：培美曲塞（AP）35例，多西他賽（DP）11例，吉西他濱（GP）47例，紫杉醇（TP）17例。恩度用藥劑量為15 mg/次，將其加入500 ml生理鹽水中緩慢靜脈滴注3～4 h，持續(xù)14 d；或15 mg靜脈泵持續(xù)滴注9 d。AP用藥方案：培美曲塞500 mg/m2給藥1 d+順鉑25 mg/m2給藥3 d。DP用藥方案：多西他賽75 mg/m2給藥 1 d+順鉑25 mg/m2給藥3 d。GP用藥方案：吉西他濱1 000 mg/m2第1天和第8天給藥+順鉑25 mg/m2給藥3 d。TP用藥方案：紫杉醇175 mg/m2給藥1 d+順鉑25 mg/m2給藥3 d。對照組患者均接受順鉑25 mg/m2給藥3 d。以上方案，每3周為一個治療周期，所有患者完成兩個治療周期后評價其近期療效。為預防恩度嘔吐的不良反應，觀察組和對照組的所有患者治療前均服用止吐藥物。

1.3 評價指標

2個治療周期后患者經CT檢查評價其近期療效。評價標準為實體瘤療效評價標準1.1：①完全緩解（CR）原有病灶完全消失，無新病灶，情況持續(xù)4周以上；②部分緩解（PR） 病灶總長徑之和減少30%以上，且情況持續(xù)4周以上；③疾病穩(wěn)定（SD） 病灶總長徑變化基于PR和PD之間；④疾病進展（PD） 病灶總長徑之和增加20%以上，其相對值增加5 mm以上，或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩╫verall response rate，ORR）為CR+ PR患者數(shù)在總患者中所占的比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD患者在總患者中所占比例。該方案治療NSCLC的不良反應根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應標準分為Ⅰ～Ⅳ四型[5]。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)應用SPSS 18.0 進行分析。采用t檢驗分析計量資料；采用χ2檢驗分析計數(shù)資料。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 恩度聯(lián)合含鉑方案的近期療效

研究組治療周期最長者為7個，最短者為2個，平均治療周期為（4.1±2.9）周期；對照組治療周期最長者為8個，最短者為2個，平均治療周期為（4.2±2.9）周期，兩組相比數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學意義（t=0.167，P=0.867）。研究組晚期非小細胞肺癌患者ORR和DCR均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05，表1）。

2.2 恩度聯(lián)合含鉑方案的近期療效與臨床病理特征之間的關系

不同臨床病理特征類型的患者間的ORR和DCR比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05，表2、表3），單純含鉑方案治療同樣如此。

2.3 不良反應對比

研究組晚期非小細胞肺癌患者不良反應顯著低于對照組（P<0.05，表4）。

3 討論

本次研究對接受2個治療周期后的患者展開近期療效評價，發(fā)現(xiàn)研究組近期療效顯著優(yōu)于對照組。該結果與眾多其他研究結果相近，說明恩度聯(lián)合含鉑方案治療，相對于傳統(tǒng)化療藥物，療效更好。文獻調研顯示，研究組恩度聯(lián)合含鉑方案治療的主要不良反應在于血液學毒性、胃腸道反應、皮疹和心臟毒性等[6-7]。在本研究中，研究組血液學毒性主要可以分為白/粒細胞減少、血小板減少和血紅蛋白減少，發(fā)生率較高。胃腸道反應主要為惡心嘔吐和腹瀉。為避免嘔吐反應，所有患者治療前均服用了止吐藥物，但仍有2例患者發(fā)生III級嘔吐反應，因難以忍受改用其他藥物，可見恩度的不良反應之強。此外，還有如肝損傷、乏力、發(fā)熱等反應，但相對而言發(fā)生率較低。調查研究顯示，恩度聯(lián)合化療與單用化療的不良反應并無統(tǒng)計學差異[8]。本次研究發(fā)現(xiàn)，研究組不良反應發(fā)生率低于對照組。表明，恩度聯(lián)合含鉑方案可降低不良反應發(fā)生率，其具體藥理研究仍需進一步探討。本次研究中未見心臟毒性的例子，根據(jù)其他研究顯示恩度的心臟毒副反應發(fā)生率較低[9]，且易發(fā)于既往有冠心病、高血壓病史者，因此在收治此類患者時需對其心臟功能多加注意。有研究顯示[10]，靜脈泵持續(xù)給藥可以通過調整參數(shù)，來使血漿藥物濃度持續(xù)上升直至藥物消除速度與給藥速度相等，從而穩(wěn)定相對穩(wěn)定的血漿藥物濃度，副反應更少。在本次研究中，靜脈泵給藥僅需9 d，而傳統(tǒng)靜脈滴注卻需14 d，兩者療效并無差異，且前者更經濟節(jié)約。因此從臨床應用而言，靜脈泵持續(xù)給藥相較于常規(guī)靜脈滴注，不僅攜帶方便，而且輸注時間更短，藥物用量更少，更經濟實惠，更具推廣性。

綜上所述，抗血管生成藥物恩度聯(lián)合含鉑方案治療晚期非小細胞肺癌，相較于傳統(tǒng)化療，近期療效較好，不良反應發(fā)生率較高但仍處于可控范圍內可耐受，適合臨床進一步實踐。本次研究仍存在較多不足之處，如樣本量較小，未分析遠期療效，屬于回顧性研究非隨機對照，化療方案不統(tǒng)一等等。因此若要明確恩度治療NSCLC的具體療效和不良反應，仍需進一步的研究。

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