鄧國(guó)瑜，陳潔，黃山，李科志，何劍波，鄔國(guó)斌，陳闖

0 引言

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer, PLC）是排列全球第6位常見(jiàn)惡性腫瘤和第4位癌癥死亡原因[1]。在我國(guó)，PLC作為第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第3位腫瘤致死原因，嚴(yán)重威脅國(guó)民的生命和健康[2]。PLC主要包括肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理類(lèi)型，其中HCC占PLC的85%~90%。HCC的預(yù)后很大程度上依賴(lài)于確診時(shí)的分期，因此科學(xué)的分期和選擇最佳及綜合治療方案，是改善肝癌患者預(yù)后的關(guān)鍵[3]。目前，包含HCC各分期治療建議的巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）在全球應(yīng)用最廣泛[4]，而近年出現(xiàn)的香港分期系統(tǒng)（Hong Kong liver cancer, HKLC）不但在BCLC分期基礎(chǔ)上細(xì)化腫瘤大小和結(jié)節(jié)數(shù)量，還提供了更為積極的治療建議[5]，成為學(xué)術(shù)界的探討熱點(diǎn)。但不論是BCLC還是HKLC，因其對(duì)HCC分期治療方案推薦都較單一，均不能滿(mǎn)足HCC這種臨床和病理異質(zhì)性惡性腫瘤的防治需求，導(dǎo)致HCC臨床超指征治療。因此，本研究旨在比較基于BCLC和HKLC分期的不同治療方案對(duì)HCC患者生存率的影響，并比較臨床實(shí)踐中接受BCLC和HKLC推薦治療方案對(duì)HCC患者生存率的影響，旨在優(yōu)化此類(lèi)患者的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料、定義及分組

回顧性分析2012年1月—2016年7月廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的436例初治肝癌患者臨床資料。數(shù)據(jù)收集包括：性別、年齡、病原學(xué)（HBV/HCV感染）、腫瘤特征（大小、位置、數(shù)目、肝內(nèi)血管侵犯、肝外血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移）、ECOG評(píng)分、肝功能Child-Pugh分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、肝硬化、脾大、腹水、總生存期、治療方式等。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合（2011年版）原發(fā)性肝癌診療規(guī)范肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）手術(shù)或穿刺術(shù)患者，術(shù)后病理符合肝細(xì)胞癌。（3）初治患者，即所有患者在我院就診前未接受過(guò)任何形式的抗腫瘤治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)或穿刺術(shù)后病理為膽管細(xì)胞癌者；（2）合并肝細(xì)胞癌外的第二原發(fā)腫瘤者。

主要臨床變量定義為：（1）腫瘤的特征：基于患者入院時(shí)的影像學(xué)資料記錄（如CT、MRI、B型超聲），對(duì)于手術(shù)患者，結(jié)合手術(shù)記錄綜合評(píng)定。（2）門(mén)脈高壓：有食管靜脈曲張和（或）脾腫大同時(shí)伴血小板<100×109/L。（3）肝功能分級(jí)：采用Child-Pugh分級(jí)；（4）肝內(nèi)血管侵犯：門(mén)靜脈或肝靜脈一級(jí)分支或以下分支侵犯；（5）肝外血管侵犯：門(mén)靜脈主干或下腔靜脈侵犯；（6）總生存期：從接受治療到死亡或隨訪(fǎng)結(jié)束日期。（7）治療方式：廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院臨床實(shí)踐一直采用BCLC分期系統(tǒng)及相應(yīng)推薦治療方案，由于肝源供體不足及高額的費(fèi)用，至今只有少數(shù)患者能夠獲得肝移植，因此本研究排除肝移植，納入5種主要治療方式：手術(shù)切除、局部區(qū)域治療、射頻消融（RFA）、經(jīng)動(dòng)脈栓塞治療（TACE）、索拉非尼和最佳支持治療[7-8]。本組研究及數(shù)據(jù)均得到廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療和比較

臨床醫(yī)生根據(jù)BCLC分期系統(tǒng)及相應(yīng)推薦治療建議擬定治療方案，將治療風(fēng)險(xiǎn)和收益的信息告知患者或家屬后，醫(yī)患雙方一起做出治療決策，而B(niǎo)CLC系統(tǒng)的推薦治療方案在亞洲一直備受爭(zhēng)議，因此，在實(shí)際操作過(guò)程中，雖然臨床醫(yī)師按照BCLC系統(tǒng)推薦方案，仍有相當(dāng)高比例的患者不能按照推薦治療方案選擇更積極的手術(shù)切除或消融治療（具體數(shù)據(jù)見(jiàn)結(jié)果部分）。根據(jù)研究目的，所有患者首先根據(jù)腫瘤的BCLC分期和他們最終接受的治療分組，再將這些患者按照HKLC分期和對(duì)應(yīng)治療分組，通過(guò)比較患者是否接受BCLC或HKLC分期推薦的治療方案對(duì)生存率的影響來(lái)評(píng)估拒絕BCLC和HKLC推薦方案對(duì)預(yù)后可能產(chǎn)生的影響。

1.3 隨訪(fǎng)

對(duì)納入研究的所有病例進(jìn)行隨訪(fǎng)，包括門(mén)診隨訪(fǎng)、電話(huà)隨訪(fǎng)和實(shí)地隨訪(fǎng)等。隨訪(fǎng)結(jié)果為：（1）死于肝癌；（2）死于其他原因；（3）失訪(fǎng)；（4）隨訪(fǎng)截止日期仍存活。其中：出現(xiàn)第（1）種情況記為終點(diǎn)事件，出現(xiàn)（2）~（4）種情況記為截尾事件。隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)間為2017年11月30日，生存時(shí)間均按“月”計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件及R軟件（http://www.R-project.org）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)和四分位間距描述。計(jì)數(shù)資料采用百分比描述。通過(guò)比較各分期水平內(nèi)，符合或不符合推薦治療的患者生存情況，來(lái)評(píng)價(jià)分期系統(tǒng)指導(dǎo)治療的能力，并繪制Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)，組間差異采用Log rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究病例的臨床特征

436例HCC患者被納入研究，39例（8.9%）有肝外轉(zhuǎn)移；322例（73.9%）有不同程度的肝硬化；245例（56.2%）有脾大；104例（23.9%）有門(mén)脈高壓；56例（12.8%）有腹水。隨訪(fǎng)截至2015年11月30日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為28.9月（0.3~94.0月），共263例（60.3%）死亡，平均生存時(shí)間為（26±6.39）月，1、3、5年生存率分別為64.7%、44.7%和36.8%，具體情況見(jiàn)表1。

2.2 是否接受BCLC或HKLC分期推薦治療方案的生存率比較

187例（42.9%）接受BCLC推薦方案治療，249例（57.1%）采取非BCLC系統(tǒng)推薦的治療方案。接受推薦方案治療的患者5年生存率顯著高于接受非推薦方案治療的患者（48% vs. 30%,P<0.001），見(jiàn)圖1A。270例（61.9%）接受HKLC系統(tǒng)推薦方案治療，166例（38.1%）采取非HKLC推薦方案治療。與BCLC相似，接受HKLC推薦方案治療的患者5年生存率顯著高于接受非推薦方案治療的患者（（40.5±3.7）% vs. （31.5±3.8）%,P<0.001），見(jiàn)圖1B。

BCLC-0和BCLC-D的患者均接受推薦治療方案，BCLC-A的患者接受推薦治療方案的患者預(yù)后顯著高于2例接受TACE治療的患者（P<0.001），但BCLC-B的患者接受單純手術(shù)切除比接受推薦單純TACE的患者有更高的5年生存率（P=0.001）；而B(niǎo)CLC-C的患者無(wú)論是接受單純手術(shù)切除還是單純TACE治療均比接受推薦的單純索拉菲尼方案有更好的5年生存率（P=0.002）。 HKLC-Ⅰ、Ⅱa和Ⅱb患者接受推薦治療方案比不接受推薦治療方案的患者亦有較高的5年生存率。相反，HKLC-Ⅲa和HKLC-Ⅲb患者接受推薦治療方案（TACE）的5年生存率卻顯著低于非推薦治療方案的手術(shù)或索拉非尼治療（P<0.001）。相對(duì)較晚期的HKLC-Ⅳa和HKLC-Ⅳb患者如果接受更積極的手術(shù)切除或TACE而不是推薦的全身支持治療，似乎也有較好的1年生存率，但是差異不顯著，見(jiàn)表2。

為進(jìn)一步分析BCLC和HKLC分期推薦方案及首選治療方案對(duì)患者預(yù)后的影響，我們將患者對(duì)應(yīng)的兩種分期及首選治療做交叉分布表，從表中可以看出，除BCLC-0和BCLC-D對(duì)應(yīng)較固定的HKLC分期外，BCLC-A、B和C均對(duì)應(yīng)3個(gè)以上的HKLC分期，見(jiàn)表3；而B(niǎo)CLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb、BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb和BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb三個(gè)亞組的HCC患者首選治療與分期推薦治療存在較大差異，見(jiàn)表4。分別比較這三個(gè)亞組患者是否接受推薦方案治療對(duì)生存率的影響，發(fā)現(xiàn)在BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb和BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb兩個(gè)亞組中，接受手術(shù)切除的HCC患者比接受TACE的患者有較高的5年生存率（P=0.047和P=0.019）；在BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb亞組中，5年生存率的手術(shù)切除高于TACE （P<0.001）；TACE不低于索拉非尼（P=0.248）；索拉非尼高于最佳支持治療（P=0.021），見(jiàn)圖2。

表1 436例HCC患者的臨床特征Table1 Clinical characteristics of 436 patients with HCC

圖1 是否接受BCLC或HKLC推薦治療方案的HCC患者生存率比較Figure1 Comparison of survival based on receipt of recommended treatment according to BCLC or HKLC staging systems (Kaplan-Meier survival curves)

3 討論

選擇最佳治療方案是提高肝癌患者生存率的關(guān)鍵，肝癌的治療方式在任何階段都是復(fù)雜的，并且存在爭(zhēng)議[3,9]。一個(gè)好的肝癌分期系統(tǒng)不僅有良好的生存分層，而且能夠提供有效的治療策略[10]。在眾多肝癌分期系統(tǒng)中，BCLC系統(tǒng)是當(dāng)前世界范圍內(nèi)應(yīng)用最為廣泛的一個(gè)分期系統(tǒng)，而且得到EASL、EORTC和AASLD等多項(xiàng)指南的認(rèn)可。BCLC分期的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是綜合考慮了患者的一般狀況、腫瘤情況及肝功能，不僅將患者分為5期（0期、A期、B期、C期、D期），同時(shí)根據(jù)不同分期提出首選治療。方法。但不同于歐美等以HCV和酒精性肝病為主要病因的國(guó)家，在大多數(shù)亞洲國(guó)家，特別是中國(guó)，HBV感染是HCC的主要病因，由于病因?qū)W的差異，BCLC系統(tǒng)可能并不適合中國(guó)HCC患者[11-12]。而由香港大學(xué)2014年開(kāi)發(fā)的新的肝癌分期系統(tǒng)HKLC被研究者認(rèn)為更適合于HBV感染的HCC，它同樣考慮了患者一般狀況、腫瘤情況及肝功能，并且將患者分為5個(gè)大分期9個(gè)小分期，也提出了首選治療。方法[7]。

本組研究特點(diǎn)是根據(jù)BCLC、HKLC及首選治療方式創(chuàng)建了一個(gè)交叉分類(lèi)表，比較各分期接受推薦治療或拒絕推薦治療患者的生存率，從而了解分期系統(tǒng)的治療指導(dǎo)價(jià)值。接受BCLC或HKLC推薦方案治療患者的5年生存率明顯高于拒絕的患者，進(jìn)一步肯定了BCLC或HKLC在臨床實(shí)踐中的指導(dǎo)意義[3]，但BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb和BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb兩個(gè)亞組中，接受手術(shù)切除的HCC患者比接受TACE、索拉非尼或最佳支持治療的患者都有較高的5年生存率；在BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb亞組中，手術(shù)切除患者5年生存率高于TACE，表明兩種分期對(duì)早期肝癌患者做出了較準(zhǔn)確的治療模式選擇，而對(duì)中晚期患者作用有限，這與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致，鐘鑒宏、黎樂(lè)群等[7]相關(guān)研究比較了1 259例接受手術(shù)和TACE的BCLC-B、-C期HCC患者的生存，研究結(jié)果表明肝臟切除術(shù)治療BCLC-B、-C期肝細(xì)胞癌可取得更好生存率，手術(shù)：TACE組的1、3、5年生存率分別為88%:81%、62%:33%、39%:16%（均P<0.001）。東方肝膽醫(yī)院周偉平團(tuán)隊(duì)的隨機(jī)對(duì)照研究表明[13]，中期多發(fā)性肝癌進(jìn)行肝切除術(shù)療效明顯好于介入治療，兩組患者的中位生存時(shí)間分別為41月和14月。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb的患者兩個(gè)系統(tǒng)均推薦TACE，這部分患者行手術(shù)治療仍比HKLC推薦的TACE治療可獲得更好的生存期，兩組的中位生存時(shí)間分別為35月和12月，提示該分期的患者中，推薦的治療方案可能還可以更積極。同樣，BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb分期的161例中，拒絕HKLC推薦而采用手術(shù)治療的患者有更好的預(yù)后。綜上，中晚期部分患者采取更積極的治療（如手術(shù)切除擴(kuò)展到中期和局部晚期肝癌，TACE擴(kuò)展到肝內(nèi)血管侵犯的局部晚期肝癌）可能獲益更大[14-15]，證明BCLC和HKLC分期仍有很大的改進(jìn)空間。

表2 BCLC和HKLC各亞組病例數(shù)及是否接受BCLC和HKLC推薦治療方案的生存率比較Table2 Comparison of survival based on receipt of recommended treatment according to BCLC and HKLC staging systems

表3 436例HCC患者的BCLC、HKLC及首選治療方案進(jìn)行交叉分布情況 (N=436)Table3 Number of HCC patients cross-tabulated according to BCLC stages, HKLC stages and primary treatments modality (N=436)

表4 BCLC-B、C分期與相應(yīng)HKLC分期中是否接受推薦方案治療HCC患者交叉分布情況Table4 Number of HCC patients in cross-classification table by BCLC-B, C staging and corresponding HKLC staging

圖2 BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb、BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb和BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb三個(gè)亞組的HCC患者不同首選治療的生存率比較Figure2 Comparison of survival based on first treatment modality for hepatocellular carcinoma patients in BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb, BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb and BCLC-C/HKLC-Ⅲa+Ⅲb subgroups(Kaplan-Meier survival curves)

當(dāng)然，本研究仍存在以下不足：首先，本研究是單中心小樣本回顧性研究，循證級(jí)別較低，在將來(lái)的研究中，仍需前瞻性納入多中心大樣本資料長(zhǎng)期隨訪(fǎng)加以驗(yàn)證；其次，BCLC分期及推薦治療方案是臨床實(shí)際情況，而HKLC分期和對(duì)應(yīng)治療方案只是根據(jù)研究目的重新驗(yàn)證分組，因此，雖然比較結(jié)果提示接受HKLC系統(tǒng)推薦的比例更高，仍不能完全反映真實(shí)的情況，可能存在一定的偏差；最后，本研究中肝移植患者未納入，會(huì)影響結(jié)論的完整性與準(zhǔn)確性。

總之，接受BCLC和HKLC分期系統(tǒng)的推薦治療方案可以提高HCC患者的存活率，但對(duì)于中晚期肝癌患者的指導(dǎo)作用減弱。對(duì)于BCLC-B/HKLC-Ⅰ+Ⅱa+Ⅱb、BCLC-B/HKLC-Ⅲa+Ⅲb和BCLC-C/ HKLC-Ⅲa+Ⅲb的部分患者通過(guò)積極的根治性治療可以獲得更好的生存，如何優(yōu)化這類(lèi)患者的治療方案值得進(jìn)一步研究。