詹 倩胡廣操王敏龍 張夢嬌 沈欽榮

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為病理變化，疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹畸形等為臨床表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)疾病，在我國患病率高達(dá)到18%，且隨著年齡增長而升高[1-2]。目前，西醫(yī)主要采用國際指南推薦[3]的非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治療，雖然療效確切，但大量長期服用存在一定的不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)認(rèn)為，腎精虧虛是導(dǎo)致KOA的根本原因，瘀血阻絡(luò)為其致病關(guān)鍵[5]，常以補肝腎活血復(fù)方加減治療，其臨床療效及安全性得到了大多數(shù)中醫(yī)的肯定。同時，有基礎(chǔ)研究證實該類方同樣具有抗炎及軟骨保護(hù)的作用[6-7]。本研究將就兩者的臨床療效及安全性展開系統(tǒng)評價，為補腎活血復(fù)方對照非甾體類抗炎藥治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除 （1）研究類型：所有口服補腎活血復(fù)方中藥對照非甾體類抗炎藥，以及補腎活血復(fù)方中藥結(jié)合非甾體類抗炎藥對照非甾體類抗炎藥，治療KOA的隨機對照或半隨機對照臨床試驗。（2）干預(yù)措施：試驗組為口服補腎活血復(fù)方中草藥（中藥復(fù)方、中成藥復(fù)方），對照組為非甾體類抗炎藥；或試驗組為補腎活血復(fù)方中藥結(jié)合非甾體類抗炎藥，對照組為非甾體類抗炎藥。（3）研究對象：符合美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》或中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的《骨性關(guān)節(jié)炎臨床診療指南》。（4）主要指標(biāo)：總體有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。次要指標(biāo)：視覺疼模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分（The Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index，WOMAC）、膝關(guān)節(jié)呂斯霍爾姆（Lysholm）評分。（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)資料不全或錯誤，統(tǒng)計學(xué)方法缺失或錯誤，聯(lián)系作者無果的研究；會議論文。

1.2 資料檢索 計算機檢索數(shù)據(jù)庫包括CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM。檢索時限至2018年 6月30日。中文以“膝骨性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、痹證”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。以CNKI為例，檢索式為：SU=（‘膝骨性關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)炎’+‘膝骨關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎’）OR SU=（‘骨性關(guān)節(jié)炎’+‘骨關(guān)節(jié)炎’+‘痹證’+‘關(guān)節(jié)退變’+‘退行性關(guān)節(jié)疾病’）AND FT=（‘膝’+‘膝關(guān)節(jié)’）。

1.3 文獻(xiàn)篩選 將每個數(shù)據(jù)庫獲得的參考文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.1后剔除重復(fù)文獻(xiàn)。然后閱讀文章標(biāo)題及摘要，排除非隨機或半隨機臨床對照試驗。同時初步刪除干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环弦蟮奈墨I(xiàn)。再通過閱讀全文，將提及組方原則為補腎活血法的文獻(xiàn)納入研究。

1.4 質(zhì)量評價與資料提取 由2位研究者獨立閱讀并篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，交叉核對，并評價文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，則由雙方討論達(dá)成一致或交由第三方判定。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價依據(jù)Cochrane Handbook評價標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整結(jié)局資料、選擇性報告結(jié)果、以及其他潛在的對結(jié)果真實性的產(chǎn)生影響的因素等。資料提取數(shù)據(jù)，主要包括文獻(xiàn)基本信息（標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份）、研究相關(guān)信息（患者一般資料、中醫(yī)證候分型、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、療程等）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 運用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。效應(yīng)量為計數(shù)資料，采用相對危險度（RR）；計量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均計算95%可信區(qū)間。異質(zhì)性定性分析采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.10；異質(zhì)性定量分析采用I2表示。當(dāng)納入文獻(xiàn)存在方法學(xué)異質(zhì)性時，需進(jìn)行敏感性分析；當(dāng)具有臨床及方法學(xué)同質(zhì)性，且無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步查找異質(zhì)性來源，如由臨床異質(zhì)性所致，則進(jìn)行亞組分析，非臨床原因，用隨機效應(yīng)模型合并分析。如文獻(xiàn)無法進(jìn)行Meta分析時，采用描述性分析定性評價。對不完整數(shù)據(jù)行ITT分析以進(jìn)一步驗證證據(jù)的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依據(jù)檢索詞各數(shù)據(jù)庫初檢出文獻(xiàn)27773篇，初步排除綜述、動物實驗、藥理研究等獲得文獻(xiàn)3452篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲2281篇，經(jīng)過標(biāo)題、摘要初篩及全文閱讀復(fù)篩后，最終納入隨機對照或半隨機對照臨床試驗17篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入隨機或半隨機臨床對照試驗17個[8-24]，研究對象1631例，平均年齡大于50歲，均報告組間患者在年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度上差異無顯著性意義。干預(yù)措施為中藥湯劑對照西藥片劑或膠囊以及中藥湯劑聯(lián)合西藥對照西藥片劑或膠囊。納入文獻(xiàn)基本特征見表1，中藥復(fù)方主要藥物組成見表2。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 17個納入研究均提及隨機分配受試者，其中3個研究[13-14，10]按照就診順序“隨機分配”，6 個研究[8，10，20-21，23-24]參照隨機數(shù)字表分配，無研究提及隱蔽分組和盲法，1個研究指出無脫落病例[14]。除2個研究[23-24]采用經(jīng)典傳統(tǒng)方而無法判斷是否有其他偏倚之外，其余均為自擬方或自擬加減傳統(tǒng)方，可能存在利益相關(guān)性，因此均認(rèn)定為高風(fēng)險，見圖2。

2.4 療效評價 （1）總有效率：所有納入文獻(xiàn)均對有效率進(jìn)行了報告，依據(jù)對照藥物的種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示補腎中藥復(fù)方與非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑、選擇性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑及COX-2特異性抑制劑相比較無明顯差異，合并后的結(jié)果顯示補腎活血中藥復(fù)方與非甾類抗炎藥療效相似 [總有效率：RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P＞0.05]（如圖3）。而補腎活血復(fù)方聯(lián)合非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-2抑制劑的療效均優(yōu)于單純運用此兩類西醫(yī)，合并后結(jié)果顯示，中西結(jié)合組療效優(yōu)于單純運用西藥[總有效率：RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.05]。（2）不良事件共有6個研究報道了不良事件，均以胃腸反應(yīng)為主，包括腹脹、腹瀉、惡心、食欲不振等，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均能緩解[4，7-8，11-15]?？紤]各研究間的療程差異以及非甾體抗炎藥種類的差異可能造成臨床異質(zhì)性，僅做描述性分析。從表3可以看出非選擇性COX抑制劑不良事件發(fā)生率均高于補腎復(fù)方中藥，而COX-2特異性抑制劑與中藥比較各研究間結(jié)論不同。

2.5 膝關(guān)節(jié)VAS評分和功能評分 共有2個研究使用VAS評分、1個研究使用WOMAC評分、3個研究使用Lysholm評分，由于對照組西藥種類不同，僅做描述性分析，見表4。

3 討論

《素問·逆調(diào)論》曰：“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也?！∶还潜?，是人當(dāng)攣節(jié)也?！蹦I藏精，主骨生髓，腎精虧損，骨髓化源不足，可致筋燥失養(yǎng)，攣縮而急，發(fā)為骨痹?！峨s病源流犀燭》中指出：“痹者，閉也。三氣雜至，壅蔽經(jīng)絡(luò)，血氣不行，不能隨時祛散，故久而為痹?！盞OA發(fā)病日久，留邪與氣血津液相搏結(jié)，而致經(jīng)脈痹阻，血氣不通則痛，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)功能活動不利，腫脹變形。因此，對其治療采用補腎活血之法一直為大多數(shù)中醫(yī)遵從，現(xiàn)代研究也頗多，尤其是采用臨床隨機對照試驗的報道從2000年后逐年增長。然而，本研究實際納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，主要原因在于剔除了統(tǒng)計方法描述不明確的試驗研究，以提高系統(tǒng)評價的內(nèi)部真實性。

表1 各納入研究的基本特征

表2 補腎活血復(fù)方組成分析

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險圖

圖3 補腎活血復(fù)方與非甾體類抗炎藥療效比較森林圖

同時，為進(jìn)一步避免臨床異質(zhì)性，本研究考慮到非甾類抗炎藥的使用時間與不良事件間可能存在的相關(guān)性以及對COX抑制特性，預(yù)行亞組分析，遺憾的是由于數(shù)據(jù)不充分，僅做描述性分析。當(dāng)前對非甾體抗炎藥的研究表明，在胃腸道不良反應(yīng)方面，所有非甾體類抗炎藥均增加上消化道并發(fā)癥風(fēng)險[4]，但羅美昔布比萘普生和布洛芬發(fā)生率低[25]；在心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，所有非甾體抗炎藥包括萘普生，均被發(fā)現(xiàn)與急性心肌梗死的風(fēng)險增加有關(guān)，但塞來昔布低于羅非昔布[26]；在急性腎損傷方面，非選擇性COX抑制劑比選擇性COX-2抑制劑的風(fēng)險高[27]。倘若研究者在選擇陽性對照藥物時考慮這些因素，將有助于進(jìn)一步提高證據(jù)質(zhì)量。

對于兩者的總療效比較，本研究結(jié)果顯示，補腎活血中藥復(fù)方總有效率與非甾類抗炎藥相似，這與之前的研究結(jié)果不同[28-29]。分析其原因可能是剔除了部分低質(zhì)量文獻(xiàn)影響了數(shù)據(jù)。而倘若在非甾體類抗炎藥的基礎(chǔ)上加用補腎活血中藥復(fù)方，結(jié)果顯示中西結(jié)合療效優(yōu)于單純使用西藥。當(dāng)前動物試驗研究提示，補腎活血復(fù)方可降低關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的含量從而抑制炎癥反應(yīng)[30]；能通過調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路保護(hù)或修復(fù)軟骨細(xì)胞的完整性，重塑細(xì)胞的衰老平衡穩(wěn)態(tài)，延緩軟骨病損，或增強軟骨修復(fù)能力，促進(jìn)關(guān)節(jié)康復(fù)[31]。同時，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及生物信息學(xué)研究提示，補腎活血復(fù)方具有多成分、多靶點的特點，通過泛素介導(dǎo)的蛋白水解、雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、甲狀腺激素信號通路、DNA復(fù)制及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白加工等多條信號通路，從促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和抑制軟骨細(xì)胞增殖兩方面發(fā)揮治療KOA的作用[32]。這些基礎(chǔ)研究結(jié)果的相互佐證，也為以上結(jié)論提供了一定的依據(jù)。

圖4 補腎活血復(fù)方聯(lián)合非甾體類抗炎藥與非甾體類抗炎藥療效比較森林圖

表3 不良反應(yīng)比較研究具體結(jié)果

表4 膝關(guān)節(jié)功能評分比較研究具體結(jié)果

本研究也存在一定的不足。按照循證醫(yī)學(xué)的評價標(biāo)準(zhǔn)，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍很低，集中于未進(jìn)行隱蔽分組，無法使用盲法，以及統(tǒng)計報告不規(guī)范等，最終進(jìn)行總有效率Meta分析的僅17篇，樣本量較小，發(fā)生偏倚的可能性很大，尚需更多、更符合規(guī)范的臨床試驗數(shù)據(jù)支撐。建議今后的相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗在“中國臨床試驗注冊中心”進(jìn)行注冊，并參照《中藥復(fù)方臨床隨機對照試驗報告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴展、說明與詳述》對研究進(jìn)行報道，以進(jìn)一步提高系統(tǒng)評價的質(zhì)量。