何玲玲，李曉瓊，李新毅

良性發(fā)作性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）是由頭位變動誘發(fā)，反復(fù)發(fā)作且伴有特征性眼震的短暫性眩暈，是最常見的周圍性眩暈，占所有眩暈疾病的20%～30%，1年患病率約為1.6%，終生患病率約為2.4%［1-2］。50%～97%的BPPV的發(fā)病是孤立的找不到病因（稱為特發(fā)性BPPV）［3］。BPPV也可繼發(fā)于頭部創(chuàng)傷、病毒性神經(jīng)迷路炎、Ménière病、偏頭痛、耳或牙科手術(shù)、臥床休息等［4］。國內(nèi)外現(xiàn)有研究表明BPPV發(fā)病潛在危險因素包括年齡［5］、女性［6］、臥床休息［5］、偏頭痛［7］、腦血管疾?。?］、焦慮［9］等。目前BPPV的潛在病理生理學(xué)尚未完全闡明，根據(jù)流行的理論，鈣代謝紊亂可能是BPPV中耳石移動的基礎(chǔ)［10］。由此推理骨質(zhì)疏松/低骨量患者鈣平衡紊亂，可能會導(dǎo)致BPPV的發(fā)?。?1-12］。近年來國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明骨質(zhì)疏松/低骨量與BPPV的發(fā)病相關(guān)，但尚存在爭議［12-13］。本研究旨在通過Meta分析方法揭示BPPV與骨質(zhì)疏松/低骨量的關(guān)系，為BPPV病因?qū)W探索及進(jìn)一步預(yù)防、診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）國內(nèi)外公開發(fā)表的論文；（2）研究設(shè)計為病例對照或隊(duì)列研究；（3）BPPV組必須符合BPPV診斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組為年齡、性別與BPPV組匹配的無BPPV者；（4）骨密度（BDM）的測量采用X線吸收法，測量部位為腰椎及股骨頸或腕部，結(jié)果采用T值評分計算，T＞-1.0視為骨量正常，-2.5＜T≤-1.0視為低骨量，T≤-2.5視為骨質(zhì)疏松；（5）BPPV組和對照組均提供了骨質(zhì)疏松/低骨量的例數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例報道、社論、綜述和基礎(chǔ)性研究；（2）數(shù)據(jù)不全且無法通過其他途徑獲得；（3）BDM測量未采用X線吸收法，未以T值作為評價指標(biāo)；（4）未將骨質(zhì)疏松與低骨量分開討論；（5）文獻(xiàn)質(zhì)量過低〔紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle Ottawa Scale，NOS）評分≤3分〕；（6）重復(fù)發(fā)表或研究對象有重疊（若不止一篇文獻(xiàn)報道同一結(jié)果，或同一作者發(fā)表不同文獻(xiàn)，研究對象有重疊，取納入資料最全、質(zhì)量最高的文獻(xiàn)）。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 兩名研究者分別獨(dú)立系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、ScienceDirect、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)（CNKI）等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年3月，收集國內(nèi)外有關(guān)BPPV與骨質(zhì)疏松/低骨量關(guān)系的研究，英文檢索使用主題詞“benign paroxysmal positional vertigo”“osteoporosis”“osteopenia” 與自由詞相結(jié)合的檢索策略。中文檢索以“良性發(fā)作性位置性眩暈”“BPPV”“眩暈”和“骨質(zhì)疏松”“骨密度”“低骨量”為檢索詞檢索。同時利用文獻(xiàn)追溯與手工檢索的方法，盡可能查全。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 兩名研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀標(biāo)題、摘要，必要時閱讀全文，嚴(yán)格獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)提取，交叉核對，若意見不一致，可相互討論或?qū)で蟮谌谎芯空邊⑴c討論直至統(tǒng)一。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、人種、例數(shù)、性別、年齡、骨質(zhì)疏松/低骨量例數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 兩名研究者根據(jù)NOS［14］獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，如意見不一致，相互討論或?qū)で蟮谌谎芯空邊⑴c評價，NOS包括人群的選擇（4個項(xiàng)目，4分）、組間可比性（1個項(xiàng)目，2分）和暴露評價（3個項(xiàng)目，3分），共9分。7～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，以比值比（OR）和95%可信區(qū)間（CI）評估合并效應(yīng)量。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)與I2值，P≥0.1且I2≤50%提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，評估研究結(jié)果的穩(wěn)定性。應(yīng)用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖定性評價發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱提示發(fā)表偏倚?。灰胧О踩禂?shù)（fail-safe number，Nfs）定量評估發(fā)表偏倚，Nfs0.05=（∑Z/1.64）2-k，其中Z為各獨(dú)立研究Z值，k為研究的個數(shù)，Nfs越大，提示發(fā)表偏倚越小。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢出357篇相關(guān)文獻(xiàn)，包括中文文獻(xiàn)128篇，英文文獻(xiàn)229篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要、全文后，根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9篇文獻(xiàn)［10，12，15-21］，共計1 982例研究對象，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 最終納入的9篇文獻(xiàn)，均為病例對照研究。9篇文獻(xiàn)［10，12，15-21］均研究了BPPV與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，其中 8 篇文獻(xiàn)［10，12，15-18，20-21］同時研究了BPPV與低骨量的關(guān)系。3篇文獻(xiàn)［10，16-17］研究對象僅為女性，6篇文獻(xiàn)［12，15，18-21］對總體人群進(jìn)行了分析，且其中3篇文獻(xiàn)［12，19，21］對男女分別進(jìn)行了分析；7 篇文獻(xiàn)［12，15-18，20-21］研究對象為黃種人，僅2篇文獻(xiàn)［10，19］研究對象為白種人。納入文獻(xiàn)NOS評分5～8分，提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量尚可，其中高質(zhì)量文獻(xiàn) 5 篇［12，17-18，20-21］，中等質(zhì)量文獻(xiàn) 4 篇［10，15-16，19］（見表1）。

表1 納入研究基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評價Table 1 Information and quality of studies included

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 BPPV與骨質(zhì)疏松的關(guān)系 納入的9篇文獻(xiàn)［10，12，15-21］均分析了BPPV與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=64%，P=0.004），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，BPPV組骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.22，95%CI（2.08，4.97），P＜0.000 01，見圖 2〕。

根據(jù)研究對象的性別和人種分別進(jìn)行亞組分析探究異質(zhì)性來源。按性別分組后，其中3篇文獻(xiàn)［12，19，21］單獨(dú)分析了男性 BPPV 與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，6 篇文獻(xiàn)［10，12，16-17，19，21］單獨(dú)分析了女性BPPV與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，各亞組研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=6%，P=0.34；I2=35%，P=0.17），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，男性BPPV組骨質(zhì)疏松發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.57，95%CI（0.74，3.31），P=0.24〕，女性BPPV組骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=2.74，95%CI（1.93，3.89），P＜0.000 01，見圖3〕。按人種進(jìn)行分組后，其中7篇文獻(xiàn)［12，15-18，20-21］分析了黃種人BPPV與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=28%，P=0.21），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，黃種人BPPV組骨質(zhì)疏松發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=3.75，95%CI（2.87，4.90），P＜0.000 01，見圖 4〕，僅 2篇文獻(xiàn)［10，19］分析了白種人BPPV與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，研究數(shù)量過少，合并結(jié)果不可靠。亞組分析后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示性別、人種是異質(zhì)性主要來源。

2.3.2 BPPV 與低骨量的關(guān)系 8 篇文獻(xiàn)［10，12，15-18，20-21］分析了BPPV與低骨量的關(guān)系，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=76%，P=0.000 1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，BPPV組患者低骨量發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.72，95%CI（1.11，2.67），P=0.01，見圖 5〕。

圖2 BPPV組與對照組骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較森林圖Figure 2 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis

圖3 BPPV組與對照組男性/女性骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較森林圖Figure 3 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis in male or female

圖4 BPPV組與對照組黃種人/白種人骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較森林圖Figure 4 Forest plot of the association between BPPV and osteoporosis in Xanthoderm or Caucasian

根據(jù)研究對象的性別和人種進(jìn)行亞組分析探究異質(zhì)性來源，按性別分組后，其中 5篇文獻(xiàn)［10，12，16-17，21］單獨(dú)分析了女性BPPV與低骨量的關(guān)系，研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=61%，P=0.04），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，女性BPPV組低骨量發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.68，95%CI（1.04，2.70），P=0.03，見圖6〕；僅2篇文獻(xiàn)［12，21］單獨(dú)分析了男性BPPV與低骨量的關(guān)系，研究數(shù)量過少，合并結(jié)果不可靠。按人種進(jìn)行分組后，其中7篇文獻(xiàn)［12，15-18，20-21］分析了黃種人BPPV與低骨量的關(guān)系，研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=74%，P=0.000 8），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，黃種人BPPV組低骨量發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.54，95%CI（1.00，2.36），P=0.05，見圖7〕，僅1篇文獻(xiàn)［10］分析了白種人BPPV與低骨量的關(guān)系，無法合并結(jié)果。亞組分析后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示性別是異質(zhì)性主要來源，人種可能是異質(zhì)性來源。

2.4 敏感性分析及漏斗圖

2.4.1 關(guān)于BPPV與骨質(zhì)疏松關(guān)系的敏感性分析及漏斗圖采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，剔除每一篇文獻(xiàn)后重新估計合并效應(yīng)量OR值及95%CI，并與剔除該文獻(xiàn)前的合并效應(yīng)量進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并效應(yīng)量無明顯改變，提示這9篇文獻(xiàn)的合并結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚較?。ㄒ妶D8）。Nfs約為296，表明至少有296個陰性結(jié)果才能推翻此結(jié)論，進(jìn)一步提示發(fā)表偏倚小，研究結(jié)果可靠性較高。

2.4.2 關(guān)于BPPV與低骨量關(guān)系的敏感性分析及漏斗圖 采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，剔除每一篇文獻(xiàn)前后的合并效應(yīng)量均無明顯變化，提示這8篇文獻(xiàn)的合并結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖基本對稱，提示發(fā)表偏倚較?。ㄒ妶D9）。Nfs約為93，表明至少有93個陰性結(jié)果才能推翻此結(jié)論，提示發(fā)表偏倚較小，研究結(jié)果可靠性較高。

3 討論

本Meta分析旨在研究BPPV與骨質(zhì)疏松/低骨量的關(guān)系，結(jié)果提示BPPV患者比無BPPV者更易患骨質(zhì)疏松/低骨量，進(jìn)一步分析表明女性、黃種人BPPV患者比無BPPV女性、黃種人更易患骨質(zhì)疏松/低骨量，男性、白種人BPPV與骨質(zhì)疏松/低骨量關(guān)系研究較少，證據(jù)不充分，關(guān)系尚不明確。YU等［22］在2014年發(fā)表1篇系統(tǒng)評價中共納入7項(xiàng)研究闡明了BPPV與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，但最終證據(jù)不足，無法得出可靠結(jié)論，在此基礎(chǔ)上本研究完成本次Meta分析。

圖5 BPPV組與對照組低骨量發(fā)生率比較森林圖Figure 5 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia

圖6 BPPV組與對照組男性/女性低骨量發(fā)生率比較森林圖Figure 6 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia in male or female

圖7 BPPV組與對照組黃種人/白種人低骨量發(fā)生率比較森林圖Figure 7 Forest plot of the association between BPPV and osteopenia in Xanthoderm or Caucasian

圖8 關(guān)于BPPV和骨質(zhì)疏松的關(guān)系文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 8 Funnel plot of the association between BPPV and osteoporosis

圖9 關(guān)于BPPV和低骨量的關(guān)系文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 9 Funnel plot of the association between BPPV and osteopenia

一項(xiàng)基于臺灣人群的大型回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥患者比無骨質(zhì)疏松癥者BPPV發(fā)病風(fēng)險增高1.82倍，骨質(zhì)疏松癥會增加BPPV發(fā)病風(fēng)險［23］。有研究表明用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物也可能有助于預(yù)防BPPV發(fā)?。?4］。目前普遍認(rèn)為BPPV發(fā)病是由于耳石脫落進(jìn)入半規(guī)管（管結(jié)石癥）或黏附在壺腹嵴上（嵴帽結(jié)石癥）所致［1］。BPPV患者更容易患骨質(zhì)疏松/低骨量可能是因?yàn)槎怯捎袡C(jī)成分和碳酸鈣形成，骨質(zhì)疏松引起體內(nèi)鈣代謝異常，使耳石成分發(fā)生異常，異常的耳石自橢圓囊斑脫落導(dǎo)致BPPV發(fā)?。?5］。本研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，女性BPPV患者骨質(zhì)疏松/低骨量發(fā)病風(fēng)險明顯增加，可能與女性雌激素分泌有關(guān)。絕經(jīng)后女性雌激素分泌的減少會影響鈣/骨代謝，可能使骨吸收增加，骨密度下降，影響耳石的成分及內(nèi)部結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致BPPV發(fā)?。?6-27］。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的文獻(xiàn)均為病例對照研究，對因果關(guān)系的證明缺少說服力，只能表示有關(guān)聯(lián)而不一定是危險因素，需前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)BPPV與骨質(zhì)疏松/低骨量的關(guān)系；（2）未進(jìn)一步深入研究骨密度T值、骨鈣水平、雌激素等與BPPV發(fā)病的關(guān)系，未來將從這幾方面進(jìn)一步深入探討研究；（3）存在語種偏倚，納入的文獻(xiàn)限于中文、英文，未來需拓寬語言范圍；（4）男性、白種人BPPV與骨質(zhì)疏松/低骨量的關(guān)系研究文獻(xiàn)數(shù)量過少，結(jié)論不可靠。

綜上所述，骨質(zhì)疏松/低骨量可能是BPPV發(fā)病的危險因素，控制骨質(zhì)疏松/低骨量發(fā)生可能對預(yù)防、治療BPPV有重要意義，但有待于在人群中開展大規(guī)模隊(duì)列研究和隨機(jī)對照試驗(yàn)研究充分證明。