杜鵬強(qiáng)，王愛鳳，馬永成，李國峰，李新剛

1. 阜外華中心血管病醫(yī)院，河南 鄭州 450003；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070

他汀類藥物是一類調(diào)血脂的藥物，可通過預(yù)防全身動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，在腦血管病的二級預(yù)防中起到重要作用[1]。此外，他汀類藥物已被多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)：在冠心病的二級預(yù)防中能有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，并能降低冠心病的死亡率和致殘率，且不增加包含自殺、癌癥等非心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[2,3]。他汀類藥物的獲益依賴于長時(shí)間不間斷的治療[4]，但由于受到患者自身因素、藥物因素和治療時(shí)間因素等影響，使得他汀類藥物的依從性較差。筆者回顧性收集了我國患者人群服用他汀類藥物依從性的相關(guān)文章，通過薈萃分析的方法，以求找到影響我國人群服用他汀類藥物依從性的因素，為提高用藥依從性提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①任何已公開發(fā)表的有關(guān)他汀類藥物依從性影響因素的臨床研究；②研究期間患者始終服用任何一種或多種他汀類藥物；③需要準(zhǔn)確記錄一種或多種以下信息：患者年齡、文化程度、地域來源、醫(yī)療費(fèi)用、經(jīng)濟(jì)條件、藥物知識、疾病知識、醫(yī)患關(guān)系、不良反應(yīng)、患病時(shí)程和用藥時(shí)間；④研究對象應(yīng)分為依從性佳組和依從性差組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②沒有全文或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；③綜述文獻(xiàn)；④研究對象非中國患者的文獻(xiàn)；⑤影響因素為連續(xù)型數(shù)據(jù)的(患者年齡、患病時(shí)程和用藥時(shí)間)，只有范圍而沒有提供均值與標(biāo)準(zhǔn)差的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法以“他汀”、“依從性”和“影響因素”或“相關(guān)因素”為主題詞進(jìn)行檢索，檢索中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫、萬方電子期刊、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，搜索范圍覆蓋數(shù)據(jù)庫到2018年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。同時(shí)為避免文獻(xiàn)遺漏，將檢索得到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)的題目進(jìn)行一一閱讀，篩選出相關(guān)文獻(xiàn)。將所有文獻(xiàn)的題目以統(tǒng)一的形式整理到EXCEL表格中以備篩選。

1.3 文獻(xiàn)篩選首先，通過閱讀文獻(xiàn)的題目，對重復(fù)或者一稿多投的文獻(xiàn)進(jìn)行合并，對明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行剔除。隨后下載剩余文獻(xiàn)，通過閱讀摘要，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行深入閱讀，確定其是否真正符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)。最終通過逐條對照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，將不符合入排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除。文獻(xiàn)篩選工作由兩人獨(dú)立完成(杜鵬強(qiáng)和馬永成)，當(dāng)兩人的篩選結(jié)果存在分歧時(shí)應(yīng)進(jìn)行協(xié)商決定，如果不能達(dá)成一致意見時(shí)交由第三人(李新剛)裁定，確定最終的入選文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析在進(jìn)行Meta分析之前需要將文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，該部分工作由兩人獨(dú)立完成(李國峰和杜鵬強(qiáng))。參照表1，將依從性差和依從性佳的兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，然后把兩人提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，不一致者重新進(jìn)行分別提取后再核對，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

采用下載自國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)的統(tǒng)計(jì)軟件RevMan 5.3[5]對提取得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。文獻(xiàn)的異質(zhì)性是選擇分析模型的重要依據(jù)，本研究采用χ2檢驗(yàn)評價(jià)研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.05時(shí)認(rèn)為研究間無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型描述；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。同時(shí)軟件還會給出I2值，一般認(rèn)為當(dāng)I2值超過25%、50%和75%時(shí)，分別提示研究間具有低度、中度和高度異質(zhì)性。本研究還進(jìn)行了敏感性分析，對文獻(xiàn)進(jìn)行逐個(gè)剔除，記錄剩余文獻(xiàn)的計(jì)算結(jié)果是否與文獻(xiàn)剔除前一致，這可以幫助我們確定個(gè)別文獻(xiàn)的納入與排除是否會使最終結(jié)果發(fā)生逆轉(zhuǎn)。此外，所有數(shù)據(jù)均同時(shí)進(jìn)行固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)分析，以比較不同分析方法對最終結(jié)論的影響，以保證最終結(jié)論的可靠性。

表 1 影響他汀類用藥依從性的可能因素匯總表Tab 1 The possible factors influencing compliance to statins

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果檢索得到文獻(xiàn)109篇，通過閱讀文獻(xiàn)的題目、摘要和全文，遵照事先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)篩選人員協(xié)商，最終納入11篇[6-16]，樣本總量為3733人，其中1676名患者依從性差。從數(shù)據(jù)初步來看，我國患者人群中使用他汀類藥物的依從性很不理想，僅有約55%的患者依從性較好，這勢必影響藥物的療效與疾病進(jìn)程。

2.2 Meta分析結(jié)果首先，我們分析了性別對用藥依從性的影響，最終的分析結(jié)果見圖1。圖中Events列為依從性差的患者數(shù)，Total為男性或女性患者的總數(shù)，由于異質(zhì)性檢驗(yàn)的P＞0.05，所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，最終的比值比(Odds Ratio，OR)為0.92，95%置信區(qū)間(Confidence interval，CI)為0.77～1.11，包含1，P＞0.05，以上結(jié)果表明性別對用藥的依從性沒有影響。

患者年齡對用藥依從性的影響結(jié)果見圖2，計(jì)算得到的均數(shù)差(Mean Difference，MD)為-10.49，95%CI為-13.10到-7.89，P＜0.00001，說明年齡小的患者較年齡大的患者用藥依從性好。隨著年齡的增加，患者的記憶力與生活自理能力越來越差，患者家屬應(yīng)對高齡患者給予更多的照顧，提高他們用藥的依從性。

圖3展示了文化程度對用藥依從性的影響結(jié)果，OR值0.46，95% CI為0.25～0.84，P=0.01，在受教育程度不同的患者中，高中及以上患者的用藥依從性好于初中及以下患者。本文的分析受限于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，只能以初高中為分界點(diǎn)，通過此分析我們可以推斷：教育程度較低的患者對自身、藥物和疾病的認(rèn)識不足，這增加了用藥不依從的可能性。醫(yī)師和藥師應(yīng)關(guān)注這些患者，加強(qiáng)對他們的用藥教育，提高用藥依從性。

圖 1 性別對用藥依從性影響的森林圖Fig 1 Forest plot of influence of gender on compliance to statins

圖 2 患者年齡對用藥依從性影響的森林圖Fig 2 Forest plot of effects of age on compliance to statins

圖 3 文化程度對用藥依從性影響的森林圖Fig 3 Forest plot of influence of eduction on compliance to statins

圖4是城市患者和鄉(xiāng)村患者的用藥依從性比較結(jié)果，來自城市的患者依從性要好于來自鄉(xiāng)村的患者(OR=0.25，95% CI=[0.11～0.57])，但目前只收集到兩組數(shù)據(jù)，結(jié)論的可靠性欠佳。

城市與鄉(xiāng)村患者依從性的差別可能更多的來自經(jīng)濟(jì)原因或醫(yī)藥費(fèi)用的報(bào)銷情況，為此，我們分析了醫(yī)?；颊吆妥再M(fèi)患者用藥的依從性情況，見圖5，OR為0.30，95% CI為0.20～0.47之間，P＜0.00001，表明醫(yī)?；颊叩囊缽男悦黠@好于自費(fèi)患者。雖然目前我國醫(yī)療保險(xiǎn)已基本實(shí)現(xiàn)了全民覆蓋，但地區(qū)間差異仍明顯存在，特別是農(nóng)村地區(qū)報(bào)銷比例偏低。

圖6和圖7分別為患者對他汀類藥物和所患疾病的認(rèn)識情況，由于兩組數(shù)據(jù)均存在明顯的異質(zhì)性，故而采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組數(shù)據(jù)最終的OR值均小于1，且95% CI不包含1，P值遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于0.05，這說明當(dāng)患者對藥物和疾病有所了解時(shí)，依從性顯著好于不了解的患者。這同樣依賴于醫(yī)師與藥師對患者的用藥宣教，以提高患者對藥物與疾病的認(rèn)識。

醫(yī)患關(guān)系是當(dāng)今社會的一大焦點(diǎn)問題，為此我們分析了醫(yī)患關(guān)系對他汀類藥物依從性的影響，分為醫(yī)患關(guān)系良好組和較差組。從圖8的結(jié)果來看，OR為0.16，95% CI為0.05～0.51，P＜0.05，這說明醫(yī)患關(guān)系較好的患者依從性高。醫(yī)患關(guān)系的改善依賴于醫(yī)務(wù)人員和患者雙方的共同努力，雙方應(yīng)互相理解，加強(qiáng)溝通，改善醫(yī)患關(guān)系。

藥物不良反應(yīng)的存在可能是影響患者用藥依從性的一個(gè)重要因素，然而Meta分析的結(jié)果表明，不良反應(yīng)并不能顯著影響患者用藥的依從性，見圖9。敏感性分析發(fā)現(xiàn)：當(dāng)剔除一篇文獻(xiàn)(鄭明瑜 2011)后，結(jié)果變?yōu)椴涣挤磻?yīng)的存在使依從性變差；當(dāng)采用固定效應(yīng)模型分析時(shí)，結(jié)果也為不良反應(yīng)的存在會使依從性變差。這說明目前的數(shù)據(jù)量較小，仍需要進(jìn)一步地研究以得到更為可靠的結(jié)論。

圖 4 患者地域?qū)τ盟幰缽男杂绊懙纳謭DFig 4 Forest plot of influence of cities and villages on compliance to statins

圖 5 醫(yī)療費(fèi)用對用藥依從性影響的森林圖Fig 5 Forest plot of influence of Medical Expenses on compliance to statins

圖 6 藥物知識對用藥依從性影響的森林圖Fig 6 Forest plot of influence of medication knowledge on compliance to statins

圖 7 疾病知識對用藥依從性影響的森林圖Fig 7 Forest plot of influence of disease knowledge on compliance to statins

圖 8 醫(yī)患關(guān)系對用藥依從性影響的森林圖Fig 8 Forest plot of influence of doctor-patient relationship on compliance to statins

患者的病程長短對依從性的影響結(jié)果見圖10，最終的MD為-1.75，95% CI為-3.07到-0.43，且P＜0.00001，這說明病程短的患者用藥依從性好，但隨著病程的延長，依從性逐漸變差?；颊叩挠盟帟r(shí)間對依從性的影響與病程相似，見圖11，隨著用藥時(shí)間的延長，用藥的依從性呈逐漸變差的趨勢。將更多的關(guān)注給予病程和用藥時(shí)間較長的患者，是醫(yī)師和藥師的重要責(zé)任。

圖 9 不良反應(yīng)對用藥依從性影響的森林圖Fig 9 Forest plot of influence of adverse effects on compliance to statins

圖 10 病程對用藥依從性影響的森林圖Fig 10 Forest plot of influence of course of disease on compliance to statins

圖 11 用藥時(shí)間對用藥依從性影響的森林圖Fig 11 Forest plot of effects of medication time on compliance to statins

2.3 敏感性分析敏感性分析是評價(jià)結(jié)果可靠程度的一個(gè)重要指標(biāo)，它能分辨出使最終結(jié)論逆轉(zhuǎn)的個(gè)別研究結(jié)果，對我們的結(jié)論提出質(zhì)疑。我們對11個(gè)Meta分析的結(jié)果分別進(jìn)行了敏感性分析，只有不良反應(yīng)對依從性影響的結(jié)果被逆轉(zhuǎn)。除了剔除數(shù)據(jù)，我們還對所有Meta分析進(jìn)行了固定效果和隨機(jī)效應(yīng)模型分析，相對固定效應(yīng)，隨機(jī)效應(yīng)的結(jié)果更為保守，不易得出趨向一方的結(jié)論，從目前的結(jié)果來看，當(dāng)采用固定效應(yīng)模型分析時(shí)，不良反應(yīng)的存在會使依從性降低，其余分析結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)。通過以上兩種敏感性分析，我們認(rèn)為目前的數(shù)據(jù)還不能對不良反應(yīng)與依從性間的關(guān)系下相關(guān)性的結(jié)論，仍需進(jìn)一步的數(shù)據(jù)以增強(qiáng)結(jié)論的可靠性。除外的其他結(jié)論均較為可靠。

3 結(jié)論

依據(jù)目前的研究結(jié)果我們認(rèn)為：患者年齡、文化程度、地域來源、醫(yī)療費(fèi)用、藥物知識、疾病知識、醫(yī)患關(guān)系、患病時(shí)程和用藥時(shí)間這九個(gè)因素均會影響到患者使用他汀類藥物的依從性。醫(yī)師與藥師可通過與患者耐心溝通，加強(qiáng)對患者的用藥教育，來改善由患者年齡、文化程度、藥物知識、疾病知識、醫(yī)患關(guān)系、患病時(shí)程和用藥時(shí)間這些因素導(dǎo)致的用藥依從性問題；而國家應(yīng)通過財(cái)政傾斜，發(fā)展農(nóng)村地區(qū)的經(jīng)濟(jì)、提高農(nóng)民醫(yī)藥費(fèi)用的報(bào)銷比例等政策，改善由于地域來源和醫(yī)療費(fèi)用引起的依從性問題。