張磊，李浦，楊一威，翁鄧胡，方敏，邵凱南，鄭士明

浙江省腫瘤醫(yī)院放射物理室/浙江省腫瘤放射治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310022

前言

美國癌癥學(xué)會發(fā)布的2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)評估了185 個(gè)國家中36 類癌癥的發(fā)生率與死亡率，其中全球全年新發(fā)癌癥病例近1 810萬，亞洲區(qū)域約占一半，癌癥患者死亡數(shù)約960 萬，亞洲區(qū)域約占70%。肺癌仍是發(fā)病率（11.6%）與死亡率（18.4%）最高的惡性腫瘤，同時(shí)乳腺癌的發(fā)病率（11.6%）也已經(jīng)與肺癌發(fā)病率一致，乳腺癌依舊是危害女性健康的首席癌種［1］。放射治療是應(yīng)對乳腺腫瘤的三大重要方式之一，半數(shù)以上的乳腺癌患者均需要進(jìn)行放療。數(shù)十年來乳腺癌放療技術(shù)隨著科技不斷進(jìn)步與發(fā)展，包括電子線治療、三維適形放療、靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（sIMRT）、混合調(diào)強(qiáng)、容積弧形調(diào)強(qiáng)（VMAT）以及螺旋斷層放療技術(shù)等［2-5］。目前，sIMRT 及VMAT 技術(shù)在乳腺癌放療中應(yīng)用最為廣泛，治療效果愈加顯著，腫瘤局部控制率較好，放療毒副反應(yīng)較低［6-9］。雙側(cè)乳腺同期癌變是乳腺癌放療中較為特殊的病例，其腫瘤靶區(qū)體積較大，橫跨分布范圍過廣，一定程度上造成肺和心臟等危及器官在治療中的照射劑量增加，因而放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)難度系數(shù)高。本研究針對雙側(cè)乳腺癌的多腫瘤靶區(qū)特性，采用雙射野中心，再對每個(gè)中心的射野進(jìn)行固定鎢門方式，鎖定其照射腫瘤區(qū)域，分別設(shè)計(jì)sIMRT和VMAT進(jìn)行比較，評價(jià)兩種方案之間的腫瘤靶區(qū)、危及器官物理劑量的結(jié)果，分析此放療技術(shù)在臨床應(yīng)用的可行性和效率性。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選取2015年5月～2018年12月期間在浙江省腫瘤醫(yī)院放療科確診并進(jìn)行放療的雙側(cè)乳腺癌患者共8例。其中有4例患者進(jìn)行過雙側(cè)乳腺癌保乳術(shù)，剩下4例采用雙側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)。雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有3例，僅右側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有2例，無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有3例。TNM分期中有3例左側(cè)為0期的是導(dǎo)管原位癌?；颊吣挲g均值約為49歲，所有患者在進(jìn)行治療之前，患者本人或者直系親屬均已知曉并簽訂知情同意書。患者特征詳情見表1。

表1 患者特征Tab.1 Characteristics of enrolled patients

1.2 CT模擬定位及靶區(qū)勾畫

患者均選取仰臥位并采用乳腺托架固定方式的CT 模擬定位，方法為調(diào)整托架角度使患者胸壁盡量與床面平行，雙側(cè)手臂上舉置于臂托內(nèi)分別握住兩側(cè)的手固定桿。僅照射乳房或胸壁時(shí)，患者下頜上抬，雙眼正視上方天花板。同時(shí)照射患側(cè)鎖骨上下區(qū)時(shí)，患者在托架上的小頭罩落實(shí)前下頜上抬，雙眼正視上方天花板，小頭罩完成后下頜上抬，頭正中位，使鎖骨上下照射區(qū)域更平展。CT 定位掃描前先采用金屬線標(biāo)記放療范圍，保乳患者乳房下皺褶3～9點(diǎn)鐘放置金屬標(biāo)記線，腫瘤切除的瘤床疤痕處放置金屬標(biāo)記線，改良根治術(shù)后手術(shù)疤痕及引流口放置金屬標(biāo)記線，胸鎖關(guān)節(jié)平面放置鎖骨下的乳房上界金屬標(biāo)記線。根據(jù)定位激光燈投影作體表標(biāo)記，CT模擬定位掃描范圍從下頜骨下緣至橫膈下緣5 cm，掃描層厚設(shè)定為5 mm。由美國GE high-speed 80 cm或Philips 16 排大孔徑螺旋CT 模擬機(jī)掃描獲取計(jì)劃CT影像，以DICOM格式經(jīng)局域網(wǎng)傳入RayStation放療計(jì)劃系統(tǒng)中，由放療科醫(yī)師勾畫靶區(qū)。胸壁的臨床靶區(qū)（CTV）勾畫：內(nèi)界位于胸骨側(cè)緣，上界位于鎖骨頭下緣，前界為皮膚表面，下界為對側(cè)乳腺皺褶下1 cm，外界為腋前或中線（背闊肌前緣），后界為肋骨-胸膜交界處。CTV外擴(kuò)0.5 cm為計(jì)劃靶區(qū)（PTV），皮膚方向不外擴(kuò)。鎖骨上區(qū)域CTV，內(nèi)界包括頸內(nèi)動脈或頸內(nèi)靜脈內(nèi)緣（甲狀腺和氣管除外），上界至平環(huán)甲膜，前界為胸鎖乳突肌后緣，外界頭側(cè)為胸鎖乳突肌側(cè)緣/斜方肌內(nèi)側(cè)緣、鎖骨內(nèi)側(cè)，外界腳側(cè)為第一肋骨/鎖骨交界，下界鎖骨頭下緣，后界為斜角肌前、外側(cè)緣/斜方肌前緣。同時(shí)勾畫重要的危及器官包括：雙側(cè)肺、脊髓、心臟、肝臟等，并全部由主任醫(yī)師審核確定。

1.3 放療計(jì)劃制定及評價(jià)參數(shù)

采用RayStation v4.5放療計(jì)劃系統(tǒng)，基于Trilogy直線加速器參數(shù)分別設(shè)計(jì)兩種固定射野的調(diào)強(qiáng)計(jì)劃：雙射野中心容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)（D-VMAT）、雙射野中心三維靜態(tài)調(diào)強(qiáng)（D-sIMRT）。射野選擇6 MV X 線，最大劑量率600 MU/min，計(jì)算網(wǎng)格設(shè)定為2.5 mm，PTV處方劑量50 Gy/25 f，雙側(cè)乳腺靶區(qū)PTV-L、PTVR 均需至少95%以上的靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量。每個(gè)計(jì)劃均設(shè)定相似的物理目標(biāo)函數(shù)運(yùn)算，反復(fù)優(yōu)化并適當(dāng)調(diào)整直至最優(yōu)。危及器官劑量限定標(biāo)準(zhǔn)為：肺V5＜55%、V20＜30%、V30＜20%、Dmean≤15 Gy；心 臟V20＜25%、Dmean≤15Gy；肝臟V5＜70%、V20＜50%、V30＜30%、Dmean≤15 Gy；脊髓Dmax≤35 Gy。所有計(jì)劃至少由兩名物理師審核通過。

雙射野中心點(diǎn)是分別在左右側(cè)乳腺靶區(qū)的幾何中心設(shè)置iso-L 和iso-R。D-sIMRT 的射野角度采用切線野，左側(cè)射野選擇中心iso-L 且鎖定每個(gè)射野的鎢門范圍僅照射左側(cè)腫瘤靶區(qū)PTV-L，而右側(cè)射野則以iso-R 為中心，設(shè)定為僅照射PTV-R，如圖1所示。D-VMAT 計(jì)劃采用切線弧形射野，左側(cè)順時(shí)針旋轉(zhuǎn)角度一般為300°～145°，準(zhǔn)直器角度旋轉(zhuǎn)10°；右側(cè)角度為220°～60°，準(zhǔn)直器角度旋轉(zhuǎn)350°。然后由RayStation 系統(tǒng)的Arc Dual 模塊自動生成逆時(shí)針的對弧。中心點(diǎn)及鎢門固定方法與D-sIMRT相同。對于采用雙側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)的患者計(jì)劃，需要對每個(gè)射野添加密度為1 g/cm3的填充物Bolus，保乳患者無需添加。

圖1 雙射野中心及鎢門固定范圍Fig.1 Ranges of double-isocenter and fixed-jaw

腫瘤靶區(qū)的評價(jià)指標(biāo)主要為：PTV-L、PTV-R 和PTV 的V50Gy，PTV 的D98、D95、D50、D2、適形度指數(shù)（Conformity Index, CI）、劑量均勻性指數(shù)（Homogeneity Index,HI）。其中D98為包繞98%PTV體積的劑量，代表靶區(qū)最小劑量；D2為包繞2%PTV體積的劑量，代表靶區(qū)最大劑量；D50為包繞50%PTV體積的劑量，是靶區(qū)的中位劑量。CI 參照Van't Riet公式定義為：CI=（處方劑量所占PTV的體積/PTV體積）*（處方劑量所占PTV 的體積/處方劑量所占區(qū)域的體積），取值區(qū)間為0～1，數(shù)值越接近1，表明劑量曲線包繞PTV的適形性越好。HI公式由ICRU 83號報(bào)道［10］定義為：HI=（D2-D98）/D50，HI的值越小，表示靶區(qū)劑量均勻性越好，反之則越差。危及器官評價(jià)目標(biāo)依據(jù)其臨床劑量限定標(biāo)準(zhǔn)，記錄所有計(jì)劃所用機(jī)器跳數(shù)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用IBM 公司SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理各項(xiàng)對比參數(shù)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行配對t檢驗(yàn)之前分析數(shù)據(jù)正態(tài)分布性，若參數(shù)不服從正態(tài)分布，則選用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)處理后用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差記錄于表格，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雙側(cè)腫瘤靶區(qū)劑量比較

對8 例雙側(cè)乳腺癌患者設(shè)計(jì)的所有調(diào)強(qiáng)計(jì)劃均滿足臨床治療標(biāo)準(zhǔn)，雙側(cè)乳腺靶區(qū)PTV-L、PTV-R 均至少95%以上的靶區(qū)體積達(dá)到處方劑量5 000 cGy。左右兩側(cè)腫瘤靶區(qū)的處方劑量參數(shù)如表2所示，兩種計(jì)劃達(dá)到處方要求的結(jié)果相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

PTV 的參數(shù)指標(biāo)中，兩種計(jì)劃之間在D2、D50、Dmean和D95比較中均差別不大，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。然而D-VMAT 較D-sIMRT 計(jì)劃明顯能夠提高靶區(qū)體積里低劑量區(qū)域點(diǎn)［（4 855.5±74.7）cGyvs（4 910.5±35.1）cGy,P=0.03］，且D-VMAT 的CI 和HI 均優(yōu)于D-sIMRT 計(jì)劃，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（CI：0.82±0.05vs0.71±0.11,P=0.003；HI：0.12±0.02vs0.10±0.01,P=0.021），表明D-VMAT劑量曲線分布更加均勻且靶區(qū)包繞性好，劑量層面分布如圖2所示。具體參數(shù)指標(biāo)結(jié)果如表3所示。

表2 雙側(cè)乳腺靶區(qū)V50 Gy處方劑量參數(shù)（%）Tab.2 Prescribed dose parameters of V50 Gy of bilateral breast target areas(%)

圖2 1例無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移保乳術(shù)及1例雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移改良根治術(shù)后的D-sIMRT（上排）和D-VMAT（下排）Fig.2 Comparison of dose distribution of D-sIMRT and D-VMAT in a case of breast conserving surgery without supraclavicular lymph node metastasis and a case of modified radical mastectomy for bilateral supraclavicular lymph node metastasis

表3 PTV劑量學(xué)參數(shù)Tab.3 Dosemetric parameters for planning tumor volume

2.2 危及器官劑量結(jié)果分析

所有患者放療計(jì)劃的危及器官劑量都符合器官劑量限定標(biāo)準(zhǔn)，兩者計(jì)劃的危及器官劑量均用均值±標(biāo)準(zhǔn)差形式列于表4中進(jìn)行比較。對于肝臟的劑量參數(shù)：D-VMAT 計(jì)劃在體積劑量與平均劑量上均略低于D-sIMRT，但是差異沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。D-VMAT 在心臟的平均劑量上明顯低于D-sIMRT［（1 051.7±395.0）cGyvs（814.9±307.5）cGy,P=0.047］，在V20劑量參數(shù)上兩者之間并無顯著差異（P＞0.05）。在肺的劑量參數(shù)上，D-VMAT 計(jì)劃可以顯著降低全肺區(qū)域的劑量受量，V5（47.9%±4.6%vs42.2%±3.9%,P=0.001）、V20（22.9%±6.7%vs17.5%±4.3%,P=0.021）、V30（15.7%±5.8%vs11.7%±3.6%,P=0.031）、Dmean［（1222.5±246.7）cGyvs（1009.5±161.3）cGy,P=0.009］。脊髓的最大劑量在兩種計(jì)劃間差異不大。機(jī)器跳數(shù)MU方面，D-VMAT較之D-sIMRT所用跳數(shù)較低（908±130vs1 177±311,P=0.036），治療效率會更高。

3 討論

乳腺惡性腫瘤的發(fā)病率一直居于女性癌癥的首位，對女性健康造成極大的危害。雙側(cè)并發(fā)乳腺癌是一種少見的癌癥，僅占所有單側(cè)乳腺癌發(fā)病率的2%～3%［11］。但隨著全視野數(shù)字化乳腺X射線攝影技術(shù)的提高，近些年女性患者被查出雙側(cè)并發(fā)乳腺癌的概率逐漸增高［12］。其主要的治療方案包括：手術(shù)、化療和放療，目前并沒有雙側(cè)并發(fā)乳腺癌治療的國際標(biāo)準(zhǔn)方案。雙側(cè)乳腺癌腫瘤靶區(qū)類似于開口向下的C形，體積龐大，分布廣泛，而且貼近心臟、雙肺及肝臟位置，若靶區(qū)體積滿足處方劑量則危及器官的受照范圍也會增加，放療毒副反應(yīng)增加，若靶區(qū)不滿足處方劑量，則腫瘤達(dá)不到致死劑量，病情無法控制，因而導(dǎo)致放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)過程極具挑戰(zhàn)。

表4 重要危及器官劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.4 Comparison of dosimetric parameters of organs-at-risk

本研究回顧性選取8例雙側(cè)并發(fā)乳腺癌患者，其中行雙側(cè)乳腺癌保乳術(shù)及雙側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)各4例，5例患者有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3例雙側(cè)轉(zhuǎn)移、2例單右側(cè)轉(zhuǎn)移），剩下無鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對8例患者分別設(shè)計(jì)雙射野中心及固定鎢門技術(shù)的D-sIMRT和D-VMAT并進(jìn)行比較，分析兩者計(jì)劃之間劑量學(xué)、方案實(shí)施性及效率性的差異。雙中心及固定鎢門技術(shù)的思路源于多處并發(fā)的骨轉(zhuǎn)移癌放療，其有多塊靶區(qū)，而且間隔較遠(yuǎn)，之間無劑量重疊區(qū)域，因而可以分別設(shè)計(jì)照射野中心，固定每個(gè)中心的射野照射范圍并進(jìn)行多個(gè)計(jì)劃劑量計(jì)算，在最終的計(jì)劃評估中，劑量疊加融合一起評價(jià)靶區(qū)及危及器官的總劑量，得到非常優(yōu)質(zhì)的放療計(jì)劃。雙側(cè)乳腺癌中有兩個(gè)靶區(qū)PTV-L、PTV-R，但兩個(gè)靶區(qū)距離比較接近，因此在設(shè)計(jì)雙中心固定鎢門技術(shù)時(shí)，在一個(gè)計(jì)劃里同時(shí)添加PTV-L、PTV-R及PTV的物理目標(biāo)函數(shù)，基于RayStation放療系統(tǒng)的DMPO（Direct Machine Parameter Optimization）優(yōu)化算法，分別尋求兩側(cè)相對略小靶區(qū)的計(jì)算最優(yōu)解且壓制劑量重疊區(qū)的高劑量范圍，比對整體的大體積靶區(qū)、大照射的范圍計(jì)算過程會更加簡單高效。而且，射野中心點(diǎn)的位置分別設(shè)定在左右兩側(cè)靶區(qū)的幾何中心，Trilogy直線機(jī)加速器多葉準(zhǔn)直器的鎢門范圍是40 cm×40 cm，其中共40對葉片，上下10 cm范圍內(nèi)是寬度1 cm葉片，中間20 cm范圍是20對寬度0.5 cm的葉片，用中間更加精細(xì)的葉片走位形成的靶區(qū)劑量優(yōu)化結(jié)果相對更加精確?；谏鲜鏊悸吩O(shè)計(jì)的D-VMAT和D-sIMRT計(jì)劃均符合臨床放療劑量限制準(zhǔn)則。兩者計(jì)劃之間靶區(qū)滿足處方劑量時(shí)，最大劑量與平均劑量差異并不明顯，D-VMAT卻在HI和CI上明顯優(yōu)于D-sIMRT計(jì)劃。眾多的乳腺癌計(jì)劃對比研究中［13-16］，都有類似的結(jié)論，有限角度的靜態(tài)調(diào)強(qiáng)射野在乳腺這種類似于長條形靶區(qū)劑量投射中劣于范圍內(nèi)弧形射野的劑量優(yōu)化分配［17］，適形性及均勻性變差。本研究中D-VMAT計(jì)劃的最大優(yōu)勢是全肺的體積劑量明顯降低（P＜0.5），V5：42.2%±3.9%，V20：17.5%±4.3%，V30：11.7%±3.6%，Dmean：（1 009.5±161.3）cGy。而Kim等［18］在10例雙側(cè)乳腺癌IMRT（單中心，12個(gè)射野）和VMRT（單中心，2 對?。┯?jì)劃研究對比中，全肺V5（72%vs84.84%），V20（18.02%vs27.79%），V30（4.43%vs8.26%），Dmean（1 202.03 cGyvs1 584.14 cGy），VMAT計(jì)劃的肺體積極高，遠(yuǎn)差于IMRT，且兩者值均高于本研究。Boman等［19］在11例帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的雙側(cè)乳腺癌VMAT的單中心點(diǎn)和雙中心研究發(fā)現(xiàn)，雙中心VMAT能明顯降低肺的劑量，結(jié)果為全肺V5：54.5%±7.8%，V20：18.5%±2.8%，V40：4.8%±1.9%，Dmean：（10.9±1.1）Gy。Boman的雙射野中心結(jié)果與本研究類似，肺劑量低于Kim等結(jié)果，其原因是雙射野中心的分步優(yōu)化靶區(qū)劑量結(jié)果會更好［20］，另外Kim等研究的射野范圍布置太寬，從240°～120°依次排開，導(dǎo)致肺受照范圍過廣，特別低劑量區(qū)域劑量更高。在治療效率方面，D-VMAT 計(jì)劃的跳數(shù)要低于D-sIMRT，劑量投射時(shí)間會縮短。

本研究結(jié)果表明在雙側(cè)乳腺癌同步調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃中，雙射野中心及固定鎢門技術(shù)的應(yīng)用可以充分保證腫瘤靶區(qū)治療劑量的同時(shí)能較好地保護(hù)周邊重要的危及器官，符合臨床標(biāo)準(zhǔn)，且D-VMAT 較之D-sIMRT 能提高雙側(cè)靶區(qū)的劑量均勻性及適形性，顯著降低肺以及心臟的部分劑量，減少放療毒副反應(yīng)幾率，治療效率也高于靜態(tài)調(diào)強(qiáng)，建議優(yōu)先考慮D-VMAT應(yīng)用于雙側(cè)乳腺癌臨床放療方案。