任慧雅，高宏博，李月秋，李?lèi)?ài)紅，張桂玲，李靜華

1.保定市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北保定071000；2.保定市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科，河北保定071000；3.烯旺新材料科技股份有限公司，廣東深圳518057；4.承德醫(yī)學(xué)院中醫(yī)學(xué)院治未病研究室，河北承德067000

前言

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見(jiàn)的甲狀腺疾病，其臨床檢出率為19%～67%［1］，我國(guó)健康體檢人群甲狀腺結(jié)節(jié)患病率為32.0%～49.5%［2-5］，并以良性結(jié)節(jié)為主。臨床對(duì)良性甲狀腺結(jié)節(jié)的處理主要采用定期隨訪，相關(guān)指南不建議常規(guī)使用促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）抑制治療等非手術(shù)治療［6-7］。石墨烯是一種新型的二維納米材料，具有良好的力學(xué)、光熱學(xué)及生物相容性，有研究發(fā)現(xiàn)石墨烯及其衍生物可用于腫瘤的光熱/光動(dòng)力治療［8］。本研究采用隨機(jī)、開(kāi)放、空白對(duì)照、前瞻性臨床試驗(yàn)以探索石墨烯體外熱療對(duì)良性甲狀腺結(jié)節(jié)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取在保定市第一醫(yī)院體檢科檢出的甲狀腺結(jié)節(jié)患者共97例，其中，男28例，女69例，并隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組47例，平均年齡（44.19±11.96）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.78±3.39）kg/m2；治療組50例，平均年齡（47.94±9.54）歲，體質(zhì)量指數(shù)（24.42±2.94）kg/m2。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡≤75歲；（2）超聲證實(shí)為單發(fā)或多發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑為5～25 mm；（3）甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）甲狀腺功能異常；（2）甲狀腺高功能腺瘤；（3）亞急性甲狀腺炎；（4）橋本甲狀腺炎；（5）甲狀腺結(jié)節(jié)中有囊性成分；（6）頸部手術(shù)、放射治療史；（7）惡性腫瘤病史。

1.3 治療方法

對(duì)照組不實(shí)施任何干預(yù)。治療組使用石墨烯材料制成的護(hù)頸帶，將溫度調(diào)至39 ℃，戴在患者甲狀腺結(jié)節(jié)部位，每人每天佩戴石墨烯護(hù)頸帶30 min。連續(xù)佩戴20 d后休息10 d為一個(gè)療程，4個(gè)療程（共120 d）后復(fù)查甲狀腺超聲。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)照組和治療組患者于治療前后應(yīng)用飛利浦HD9行甲狀腺超聲檢測(cè)，探頭型號(hào)為L(zhǎng)12-5，頻率為8.8 MHz，設(shè)備深度（DPT）為40 mm，增益（GAIN）為33/100 dB，TGC調(diào)至中央。記錄治療前后兩組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑（Maximum Diameter,MD），治療前為MD1，治療后為MD2；最大橫截面面積（Maximum Cross-Sectional Area,CSA），治療前為CSA1，治療后為CSA2。多發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)以最大甲狀腺結(jié)節(jié)為準(zhǔn)。空腹抽取靜脈血3 mL，分離血清檢測(cè)甲狀腺功能（參考值：FT33.5～6.5 pmol/L；FT411.5～22.7 pmol/L；TSH 0.35～5.50 mIU/L），檢測(cè)設(shè)備為西門(mén)子X(jué)P，檢測(cè)方法為直接化學(xué)發(fā)光法。超聲檢查及化驗(yàn)檢查均由同一名高年資專(zhuān)業(yè)技師醫(yī)師進(jìn)行操作，以減少人為干擾因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，并采用卡方分析進(jìn)行比較；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

治療前兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及甲狀腺結(jié)節(jié)MD和CSA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組間一般資料的比較（±s）Tab.1 Comparison of general information between two groups(Mean±SD)

表1 兩組間一般資料的比較（±s）Tab.1 Comparison of general information between two groups(Mean±SD)

MD1：治療前最大直徑；CSA1：治療前最大橫截面直徑

組別n年齡/歲性別男17（36.2%）11（22.0%）MD1/cm CSA1/cm2女對(duì)照組治療組47 50 44.19±11.96 47.94±9.54 30（63.8%）39（78.0%）體質(zhì)量指數(shù)/kg·m-2 24.78±3.39 24.42±2.94 0.91±0.35 0.77±0.36 1.86±1.36 1.53±1.54

2.2 兩組患者治療前后甲狀腺功能變化

兩組患者治療前甲狀腺功能比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者甲狀腺功能比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后甲狀腺功能比較（±s）Tab.2 Comparison of thyroid function before and after treatment(Mean±SD)

表2 治療前后甲狀腺功能比較（±s）Tab.2 Comparison of thyroid function before and after treatment(Mean±SD)

TSH：促甲狀腺激素

治療前治療后組別n對(duì)照組治療組47 50 FT3/pmol·L-1 4.97±0.57 4.96±0.47 FT4/pmol·L-1 16.39±2.53 16.15±1.87 TSH/mIU·L-1 1.90±1.11 1.77±1.05 FT3/pmol·L-1 5.12±0.77 5.01±0.49 FT4/pmol·L-1 16.21±2.12 16.17±2.10 TSH/mIU·L-1 1.93±1.12 1.89±1.16

2.3 治療前后兩組甲狀腺結(jié)節(jié)MD和CSA比較

對(duì)照組經(jīng)過(guò)120 d的觀察，結(jié)果顯示MD1與MD2及CSA1與CSA2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組經(jīng)過(guò)120 d的治療，MD1與MD2比較發(fā)現(xiàn)治療后甲狀腺結(jié)節(jié)MD減小（0.17±0.13）cm；CSA1與CSA2比較發(fā)現(xiàn)治療后甲狀腺結(jié)節(jié)CSA減?。?.41±0.45）cm2，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑和最大橫截面面積比較（±s）Tab.3 Comparison of the maximum diameter and maximum crosssectional area of the thyroid nodule before and after treatment(Mean±SD)

表3 治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑和最大橫截面面積比較（±s）Tab.3 Comparison of the maximum diameter and maximum crosssectional area of the thyroid nodule before and after treatment(Mean±SD)

*治療前后比較，P＜0.05；△治療組與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別n 治療前MD1/cm 0.91±0.35 0.77±0.36 CSA1/cm2 1.86±1.36 1.53±1.54治療后MD2/cm 0.93±0.36 0.61±0.31*△對(duì)照組治療組47 50 CSA2/cm2 1.90±1.40 1.12±1.24*△

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，主要為良性結(jié)節(jié)。甲狀腺在多種因素作用下促進(jìn)甲狀腺濾泡進(jìn)入有絲分裂期，產(chǎn)生具有高生長(zhǎng)潛力的新濾泡，在甲狀腺內(nèi)不均勻生長(zhǎng)，導(dǎo)致單側(cè)或雙側(cè)甲狀腺腺葉增大，在腺葉局部形成甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)節(jié)的手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，術(shù)后甲狀腺功能降低事件時(shí)有發(fā)生，切口癱痕表現(xiàn)明顯，并發(fā)癥較多。此外，TSH抑制治療的劑量不易選擇，對(duì)內(nèi)分泌及心血管系統(tǒng)干擾大，且停藥后復(fù)發(fā)率高［9］。

石墨烯是一種單原子層蜂窩狀的二維原子晶體，是世界上最薄的新型二維納米材料，厚度僅為0.35 nm，獨(dú)特的結(jié)構(gòu)賦予石墨烯優(yōu)異的電學(xué)、光學(xué)、機(jī)械和熱學(xué)性能。石墨烯納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有巨大的應(yīng)用潛力，獨(dú)特的物理、化學(xué)和力學(xué)特性可支持成纖維細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞等多種細(xì)胞的生長(zhǎng)［10］。近期以石墨烯材料為代表的新型抗菌劑的研發(fā)為人們所關(guān)注［11］，以石墨烯材料作為抗菌材料可能對(duì)牙齒護(hù)理［12］和傷口愈合［13］有益，其抗菌活性除與其獨(dú)特的物理化學(xué)特性、大小、形態(tài)和表面功能基團(tuán)有關(guān)外，微生物類(lèi)型、環(huán)境以及石墨烯材料與不同微生物成分之間的相互作用也有一定的影響［14-16］。近年來(lái)基于石墨烯及其衍生物制備的遠(yuǎn)紅外發(fā)射棉織物廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)療以及人體保健等領(lǐng)域［17-18］。石墨烯薄膜遠(yuǎn)紅外線波長(zhǎng)為4～14 μm，在遠(yuǎn)紅外線波長(zhǎng)范圍內(nèi)，石墨烯加熱膜發(fā)熱的紅外線譜圖和人體的紅外線譜圖有著相似的譜圖特征（圖1）。石墨烯的能量峰值在9 μm左右，在科學(xué)界被稱(chēng)為“生命之光”，其醫(yī)療效果主要體現(xiàn)在熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)這兩種。

圖1 石墨烯發(fā)熱膜的紅外線譜圖Fig.1 Infrared spectrum of graphene thermal film

腫瘤光熱治療是繼手術(shù)、放療、化療和免疫療法后又一重要的腫瘤治療手段［19-21］。熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用已為細(xì)胞學(xué)研究所證實(shí)，其臨界溫度約為43 ℃。腫瘤熱療的基本原理是在對(duì)機(jī)體加熱時(shí)，由于腫瘤組織自身的組織結(jié)構(gòu)不健全，散熱較正常組織慢，使腫瘤組織的溫度較正常組織高出5～10 ℃，而惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)高熱敏感，熱療后腫瘤細(xì)胞被殺死或逐漸凋亡，而正常組織不受損失［22］。

遠(yuǎn)紅外線的非熱效應(yīng)（圖2）是生物體中提供細(xì)胞能量的方法，主要是三磷酸腺苷水解，而遠(yuǎn)紅外線的振動(dòng)能量與三磷酸腺苷水解的能量非常接近，遠(yuǎn)紅外線的能量可以被蛋白質(zhì)吸收并提供其能量，這個(gè)能量可以在人體內(nèi)透過(guò)生化反應(yīng)從一個(gè)巨分子傳遞到另一個(gè)巨分子，從而調(diào)控蛋白質(zhì)磷酸化，調(diào)控蛋白質(zhì)活性，實(shí)現(xiàn)能量共振傳遞，醫(yī)學(xué)上可以提升細(xì)胞對(duì)抗逆境的能力，臨床上可以改善血液循環(huán)、減緩疼痛、消除炎癥、促進(jìn)傷口愈合、提高機(jī)體免疫力等［23］。

圖2 遠(yuǎn)紅外線的非熱效應(yīng)Fig.2 Nonthermal effect of far infrared radiation

本研究中的石墨烯護(hù)頸帶由石墨烯薄膜經(jīng)電加熱至39 ℃，可發(fā)出與人體自發(fā)輻射紅外線波長(zhǎng)范圍相一致的遠(yuǎn)紅外，通過(guò)共振傳遞和溫?zé)嵝?yīng)滲透到人體皮下組織細(xì)胞深處，致使毛細(xì)血管擴(kuò)張，從而改善微循環(huán)和促進(jìn)損傷組織修復(fù)。滕艷杰等［24］發(fā)現(xiàn)經(jīng)中遠(yuǎn)紅外線照射可以使荷瘤鼠肝臟內(nèi)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化酶活性明顯升高，增強(qiáng)腫瘤宿主清除氧自由基的能力，從而減少對(duì)機(jī)體的損害。

本研究采用深圳烯旺新材料科技股份有限公司生產(chǎn)的石墨烯薄膜制作而成的護(hù)頸帶進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)治療，將遠(yuǎn)紅外線治療與熱療相有機(jī)結(jié)合。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)120 d的治療后，治療組甲狀腺結(jié)節(jié)MD和CSA均明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組無(wú)明顯變化；兩組患者治療前后甲狀腺功能均無(wú)明顯變化。表明石墨烯熱療對(duì)良性甲狀腺結(jié)節(jié)有一定的治療效果，并且對(duì)甲狀腺功能無(wú)明顯影響。

隨著體檢工作在我國(guó)廣泛普及，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率越來(lái)越高，部分病人由于對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的恐懼而導(dǎo)致心理壓力增大，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。石墨烯熱療可縮小良性甲狀腺結(jié)節(jié)，同時(shí)不影響甲狀腺功能，試驗(yàn)過(guò)程中未見(jiàn)不良反應(yīng)。石墨烯護(hù)頸帶使用方法簡(jiǎn)便，佩戴時(shí)不影響一般工作及正常生活，是治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)的一種新的方法和策略，具有良好的臨床應(yīng)用前景。