鄒 浩,宋 飛,劉秋菊,高素君

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心血液科,吉林 長(zhǎng)春130021)

尖端賽多孢子菌(Scedosporium)及其有性期波氏假霉樣菌(Pseudallescheria boydii，P.boydii)引起的疾病統(tǒng)稱為假霉樣真菌病(pseudallescheriasis)。急性白血病合并真菌感染最常見于肺部，皮膚深部真菌感染較為罕見。本文報(bào)道1例急性淋巴細(xì)胞白血病患者，化療后出現(xiàn)皮膚感染，病理結(jié)果診斷為皮膚深部波氏假霉樣真菌感染，結(jié)合臨床資料并回顧相關(guān)文獻(xiàn)分析急性淋巴細(xì)胞白血病合并皮膚假霉樣真菌病的臨床特點(diǎn)及診療經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者，女，27 歲，因“間斷乏力1 月，加重3 天”就診于我院。入院時(shí)體溫正常，查體貧血貌，余未見明顯異常，血常規(guī)：白細(xì)胞0.58×109/L(參考值 3.50-9.50×109/L),中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.10×109/L，血紅蛋白36.6 g/L，血小板71×109/L；血清白蛋白36.5 g/L。骨髓涂片及活檢提示原始細(xì)胞占73.5%，骨髓流式細(xì)胞學(xué)主要表達(dá)CD3、CD17、CD38、CD7、cTdT、CD56、cCD3、CD123和CD33，考慮早前T型幼稚細(xì)胞，染色體檢查及融合基因檢查結(jié)果陰性，明確診斷為急性T淋巴細(xì)胞白血病ProT型(高危組)[1]。

5月10日-5月31日期間給予[VICP]標(biāo)準(zhǔn)劑量化療(V長(zhǎng)春地辛:4 mg d1、8、15、22；CTX環(huán)磷酰胺：750 mg/m2d1、8、15、22；P強(qiáng)的松：60 mg/m2；I伊達(dá)比星:10 mg/m2)?；颊呷朐簳r(shí)體溫正常，存在中性粒細(xì)胞缺乏，給予阿昔洛韋、左氧氟沙星預(yù)防性抗感染治療。化療第21 天患者出現(xiàn)發(fā)熱達(dá)38.5℃伴咳嗽咳痰，查體雙肺呼吸音粗，白細(xì)胞0.08 ×109/L，降鈣素原22.08 ng/ml(參考值 0-0.50 ng/ml)，超敏C反應(yīng)蛋白66.50 mg/L(參考值 0-3.5 mg/L)，白蛋白30.3 g/L，血培養(yǎng):陰溝腸桿菌溶解亞種，行肺部CT提示右肺中葉少許炎性索條，診斷雙肺肺炎、膿毒血癥、低蛋白血癥，根據(jù)藥敏結(jié)果更換為美羅培南聯(lián)合依替米星抗感染治療?；熼g歇第3 天，患者持續(xù)發(fā)熱體溫波動(dòng)于38.5 ℃-39.0 ℃之間，咳嗽咳痰加重，聽診雙肺出現(xiàn)濕啰音，復(fù)查肺CT提示右肺上葉團(tuán)片影，對(duì)比前片為新增病變，考慮炎變，白細(xì)胞0.12×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.02×109/L，降鈣素原2.23 ng/ml，超敏C反應(yīng)蛋白43.80 mg/L，同時(shí)痰真菌培養(yǎng)結(jié)果:煙曲霉(少量)，診斷侵襲性肺真菌病(擬診)[2]，予以伏立康唑抗真菌治療。至化療間歇第6 天，患者持續(xù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38.5 ℃-39.2 ℃之間，并出現(xiàn)軀干、四肢散在蠶豆大紅色斑丘疹、結(jié)節(jié)、膿丘疹，觸痛明顯，白細(xì)胞0.24×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.04×109/L，降鈣素原(PCT)0.21 ng/ml，超敏C反應(yīng)蛋白113 mg/L，不能除外藥物過(guò)敏或皮膚軟組織感染及播散性真菌感染，更換美羅培南為哌拉西林/他唑巴坦，加用萬(wàn)古霉素，抗真菌治療改用卡泊芬凈并行皮膚活檢及皮膚病理。間歇第16天，患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，聽診雙肺散在濕啰音，皮膚損害未見進(jìn)展，白細(xì)胞(WBC)3.64×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(NE#)3.01×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白52.6 mg/L，復(fù)查肺部CT提示右肺中葉、左肺上葉、舌葉見大小0.5-1.4 cm結(jié)節(jié)狀高密度影，邊緣毛糙，部分內(nèi)見空腔影，不除外真菌感染所致，同時(shí)皮膚病理結(jié)果回報(bào)(圖1)提示皮膚深部真菌感染，診斷皮膚真菌感染，停用萬(wàn)古霉素，繼續(xù)哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合卡泊芬凈治療，并完善真菌培養(yǎng)。間歇第21天，患者無(wú)發(fā)熱，無(wú)明顯咳嗽咳痰，皮損面積較前縮小，真菌培養(yǎng)回報(bào)考慮波氏假霉菌樣真菌屬真菌感染，停用哌拉西林/他唑巴坦，持續(xù)卡泊芬凈抗真菌治療共4 周后皮損明顯好轉(zhuǎn)，部分結(jié)節(jié)結(jié)痂脫落，復(fù)查肺部CT結(jié)節(jié)較前明顯好轉(zhuǎn)，順利進(jìn)入下一療程化療。

2 討論

侵襲性真菌病(IFD)是急性白血病常見并發(fā)癥。國(guó)內(nèi)前瞻性、多中心流行病學(xué)研究(CAESAR研究)顯示，接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD 的總發(fā)生率為2.1%，尤其多見于誘導(dǎo)化療期間[3]。念珠菌和曲霉菌是血液病化療患者IFD 最常見致病菌。感染部位以口腔及呼吸道最為常見，亦可見于胃腸道、皮膚軟組織、泌尿系統(tǒng)等感染，皮膚真菌感染較少見[2，4-5]。導(dǎo)致臨床侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素眾多，國(guó)內(nèi)多中心臨床研究提示，血液惡性病化療患者中，男性、既往真菌感染病史、未緩解疾病接受誘導(dǎo)或再誘導(dǎo)化療、中心靜脈置管、化療后發(fā)生粒缺、粒缺持續(xù)超過(guò)10 天和化療后出現(xiàn)低蛋白血癥共7 項(xiàng)臨床指標(biāo)為IFD 相關(guān)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。由于IFD 的臨床癥狀和體征缺乏特異性，確診依賴活組織病理檢查和(或)無(wú)菌部位培養(yǎng)真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，因此難以明確診斷、及時(shí)治療。

圖1 皮膚病變病理：表皮角化過(guò)度伴角化不全，棘層輕度增生肥厚、海綿水腫，真皮血管周圍少量至中等量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮中下部可見大量PAS染色陽(yáng)性的孢子及菌絲。符合皮膚深部真菌感染(×40)

假霉樣真菌病的皮膚改變多表現(xiàn)為紅斑和結(jié)節(jié)，表面可覆蓋白色鱗屑，可發(fā)展為浸潤(rùn)性紅斑。皮損活檢可見表皮呈假上皮瘤樣增生，真皮網(wǎng)狀淺層小血管明顯擴(kuò)張，其周圍由上皮細(xì)胞、組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞或成纖維細(xì)胞構(gòu)成小灶狀浸潤(rùn)。真皮網(wǎng)狀深層可見破壞的毛囊、皮脂腺、汗腺及其周圍出現(xiàn)的肉芽腫，肉芽腫由淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等構(gòu)成，可深達(dá)脂肪層，可形成潰瘍，PAS染色可見菌絲及孢子。血清學(xué)實(shí)驗(yàn)尚不能支持或否定診斷，組織病理學(xué)亦不能充分鑒別，最終鑒定需取決于分離培養(yǎng)[6，7]。

波氏假霉樣真菌對(duì)唑類、棘白菌素類敏感，對(duì)多烯類耐藥，而對(duì)5-氟胞嘧啶完全耐藥。伏立康唑是最有效的治療藥物，早年亦有伊曲康唑成功治療報(bào)告?？ú捶覂?、米卡芬凈鈉對(duì)波氏假霉樣真菌具有一定活性，表現(xiàn)為劑量依賴性敏感。此病例患者具有化療后發(fā)生粒缺、粒缺持續(xù)超過(guò)10 天和化療后出現(xiàn)低蛋白血癥3 項(xiàng)真菌感染危險(xiǎn)因素，肺部感染亦可能同時(shí)存在假霉樣真菌肺炎，并播散至皮膚?；颊邞?yīng)用伏立康唑治療肺部真菌感染3天后出現(xiàn)皮損表現(xiàn)更換為卡泊芬凈，應(yīng)用伏立康唑治療時(shí)間短，真菌培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)前持續(xù)應(yīng)用卡泊芬凈治療病情緩解，提示卡泊芬凈為有效治療藥物。此外，假霉樣真菌病抗真菌治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚，有報(bào)道應(yīng)用伊曲康唑4 周成功治療外傷所致皮膚假霉樣真菌病[8]，本病例應(yīng)用卡泊芬凈4 周后治愈，提示抗真菌治療時(shí)間應(yīng)較長(zhǎng)。