崔曉蕊，馬翠麗，郭嘉隆，李 萍，畢黎琦

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，吉林 長春130033)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種彌漫性自身免疫病，其特點(diǎn)是多臟器多系統(tǒng)受累。肺是SLE常見的受累器官，其表現(xiàn)多樣，包括胸腔積液、間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓、彌漫性肺泡出血、肺栓塞等，總體發(fā)生率較高[1]。其中間質(zhì)性肺炎(IP)是SLE常見的合并癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。由于間質(zhì)性肺炎起病隱匿，且缺乏特異性血清標(biāo)志物，確診時(shí)往往已發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的纖維化病變。本研究旨在通過分析SLE-IP患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)特點(diǎn)，尤其是外周血淋巴細(xì)胞亞群特點(diǎn)，探討SLE-IP的早期預(yù)測指標(biāo)及新的治療靶點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選取了2016年1月至2018年6月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科確診為SLE的60例住院患者，所有患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。SLE-IP組30例，患者同時(shí)符合2008年英國胸科學(xué)會(huì)頒布的肺間質(zhì)病診斷指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，其中女性29例，男性1例，年齡19-42歲，平均(30.38±6.16)歲。另30例為未合并間質(zhì)性肺炎(NIP)的患者，年齡、性別與SLE-IP組相匹配，為對照組，其中女性29例，男性1例，年齡15-47歲，平均(27.31±8.15)歲。所有患者均排除其他因素導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎、合并其他結(jié)締組織病、處于妊娠及哺乳期的女性患者。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

1.2.1收集所有患者的病程、疾病活動(dòng)度評分(SLEDAI)[4]、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清免疫球蛋白水平(IgA，IgG，IgM)、血清補(bǔ)體水平(C3,C4)、血液常規(guī)檢測(WBC、RBC、HgB、PLT、LYM)、乳酸脫氫酶(LDH)、血胱抑素(CysC)、尿α1微球蛋白(尿α1-MG)、自身抗體(ANA、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體)等相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2外周血淋巴細(xì)胞亞群應(yīng)用BDFACSAria流式細(xì)胞儀(BD 公司，美國)，使用相應(yīng)配套試劑，采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測，所有步驟均嚴(yán)格按試劑說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 SLE-IP組與SLE-NIP組的一般情況及疾病活動(dòng)度比較SLE-IP組患者病程明顯長于SLE-NIP組(P<0.05)，SLEDAI評分明顯高于SLE-NIP組(P<0.01)，性別、吸煙史、年齡、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況及疾病活動(dòng)度評分比較

注：“*”表示兩組比較，P<0.05?！?*”表示兩組比較，P<0.01。

2.2 SLE-IP組與SLE-NIP組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異分析SLE-IP組患者的ESR、IgG、IgA、CREA、CysC、尿α1-MG明顯高于SLE-NIP組(P<0.05)，而RBC、HgB明顯低于對照組(P<0.05)，CRP、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、WBC、LYM、PLT、血α1-MG、尿MA兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，是否同時(shí)合并狼瘡腎炎(LN)、ANA、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體陽性率，兩組間無顯著性差異(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：“*”表示兩組比較P<0.05，“**”表示兩組比較P<0.01(其中CREA、CysC、血α1-MG、尿α1-MG、尿MA為兩組未合并LN的患者指標(biāo)，SLE-IP組21人，SLE-NIP組22人)。

2.3 SLE-IP組與SLE-NIP組外周血淋巴細(xì)胞亞群比較SLE-IP組患者CD3+淋巴細(xì)胞表達(dá)百分率65.80%(45.30%,79.25%) 低于NIP組80.80%(73.30%，84.10%)(P=0.008)，CD3+CD8+淋巴細(xì)胞表達(dá)百分率(31.38±12.11)%低于NIP組(41.37±9.67)%(P=0.006)。SLE-IP組CD3-CD19+淋巴細(xì)胞表達(dá)百分率(16.19±12.69)%高于NIP組(9.22±6.39)%(P=0.032)(見圖1)，CD3+CD4+淋巴細(xì)胞、CD3-CD16+CD56+細(xì)胞表達(dá)百分率及CD3+CD4+/CD3+CD8+比值兩組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

3 討論

間質(zhì)性肺炎是SLE常見的合并癥，是SLE患者預(yù)后不良的重要因素之一[5]。間質(zhì)性肺疾病早期缺乏特異性癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查證據(jù)，診斷率不高，當(dāng)出現(xiàn)典型臨床特征時(shí)多數(shù)患者的病情已發(fā)展至嚴(yán)重階段，且治療效果往往不理想，預(yù)后較差。本文通過分析SLE-IP患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)SLE-IP的早期預(yù)測指標(biāo)，尋找新的治療靶點(diǎn)，從而改善患者預(yù)后，盡可能延長患者生存時(shí)間。

注：“*”表示兩組比較P<0.05，“**”表示兩組比較P<0.01

本研究結(jié)果顯示，合并間質(zhì)性肺炎的SLE患者與對照組相比病程更長、SLEDAI評分更高、血沉更高，提示病程長、疾病活動(dòng)度高、血清炎癥指標(biāo)高的SLE患者更容易合并間質(zhì)性肺炎，這與林冰[6]關(guān)于SLE合并肺損害的臨床特點(diǎn)分析結(jié)果一致。

不同結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺炎最初都是以肺泡炎的形式出現(xiàn)，在多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的參與下，才逐步形成纖維細(xì)胞的增生和膠原的增殖，最終致肺部纖維化[7]。肺損傷期間肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞中 LDH的合成增加，釋放到血液致LDH 水平升高，LDH可以作為間質(zhì)性肺病的血清學(xué)指標(biāo)[8]。國內(nèi)有關(guān)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺疾病(RA-ILD)的臨床分析[9]結(jié)果顯示LDH升高與間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生密切相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)IgG4常與纖維硬化和閉塞性靜脈炎相關(guān)[10]。IgA多與狼瘡性腎炎相關(guān)[11]，與肺部病變相關(guān)性報(bào)道少。本研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺炎組IgG、IgA、LDH較對照組明顯升高，提示IgG、IgA 、LDH升高患者，需警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生?？蛇M(jìn)一步行關(guān)于IgG分型與間質(zhì)性肺炎相關(guān)性研究。

有研究表明，間質(zhì)性肺炎患者中白介素6[12]、腫瘤壞死因子-α[13]等細(xì)胞因子升高，這些細(xì)胞因子可通過抑制促紅細(xì)胞生成素的生成、影響鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、減少紅細(xì)胞壽命等因素導(dǎo)致貧血。本研究表明間質(zhì)性肺炎組患者RBC、HgB較對照組明顯降低，而WBC、LYM、PLT兩組間無顯著性差異。這與以往研究結(jié)果一致。Duran S研究[14]表明合并嚴(yán)重貧血的SLE患者較合并輕/中度或無貧血的SLE患者更易出現(xiàn)心臟、肺部、腎臟等多器官的受累。SLE血液系統(tǒng)損害發(fā)生率與SLE疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[15]。綜上我們考慮間質(zhì)性肺炎的發(fā)生可能與血液系統(tǒng)受累存在共同作用機(jī)制，而且以紅系為主，提示合并貧血的SLE患者更應(yīng)警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。SLE合并間質(zhì)性肺炎同時(shí)伴隨貧血的患者，及時(shí)糾正貧血、對癥治療，有利于改善預(yù)后。

本研究顯示SLE-IP患者與NIP組相比，同時(shí)合并LN的比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組未合并LN患者的CysC、尿α1-MG相比有顯著性差異。CysC可以作為腎小球?yàn)V過功能早期受損的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[16]，尿α1-MG可作為腎小管早期損傷的指標(biāo)，且可早于尿MA出現(xiàn)[17]。郭強(qiáng)等人研究[18]表明腎活檢中顯示腎小球玻璃樣血栓患者，肺CT上表現(xiàn)為磨玻璃影。上述研究提示合并間質(zhì)性肺炎的SLE患者較無間質(zhì)性肺炎的SLE患者可能更早出現(xiàn)腎臟功能損害。

近年來，關(guān)于SLE患者自身抗體與間質(zhì)性肺炎的相關(guān)性研究爭議較大。有研究表明，ANA陽性率在自身免疫相關(guān)的間質(zhì)性肺炎患者要高于未發(fā)生間質(zhì)性肺炎患者[19]。林冰[6]等人關(guān)于100例SLE肺損傷的研究中指出與無肺損害的患者相比，SLE合并肺損害患者抗dsDNA抗體水平較低，而Hedgpeth MI[20]表示肺間質(zhì)疾病的嚴(yán)重程度與狼瘡特異性血清標(biāo)志物抗dsDNA抗體無關(guān)，且與抗SSA抗體相關(guān)性較弱?？筍m抗體是SLE標(biāo)志性抗體，有研究顯示抗Sm抗體與間質(zhì)性肺炎相關(guān)[21]。本研究顯示ANA、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體陽性率兩組間無顯著性差異，考慮與納入樣本量較少有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

T細(xì)胞和B細(xì)胞功能改變在SLE的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[22]。SLE患者的CD8+T細(xì)胞功能失調(diào)，不能抑制CD4+T細(xì)胞作用，因此在CD4+T細(xì)胞的刺激下，B細(xì)胞持續(xù)活化而產(chǎn)生自身抗體。T細(xì)胞的功能異常導(dǎo)致新抗體不斷出現(xiàn)，使自身免疫持續(xù)存在[23]。因此，B細(xì)胞可作為SLE的治療靶點(diǎn)，例如CD20單抗可以作為治療結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的新選擇[24]，另外治療SLE的新藥貝利木單抗(一種抗Blys單克隆抗體)可通過阻斷B細(xì)胞亞群進(jìn)一步發(fā)育、減少生存周期進(jìn)而減少自身抗體產(chǎn)生來達(dá)到良好的治療作用。本研究表明，SLE-IP組CD3+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞較NIP組明顯降低，CD3-CD19+B淋巴細(xì)胞較NIP組明顯升高。故提示間質(zhì)性肺炎的發(fā)生及發(fā)展可能與患者外周血淋巴細(xì)胞亞群功能紊亂有關(guān)，尤其是與B細(xì)胞持續(xù)活化相關(guān)，因此檢測SLE患者外周血淋巴細(xì)胞亞群情況，有助于早期預(yù)測間質(zhì)性肺炎的發(fā)生并指導(dǎo)治療。

綜上所述，系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并間質(zhì)性肺炎患者多具有病程長、疾病活動(dòng)度高等特點(diǎn)，ESR、IgG、IgA、LDH、CysC、尿α1-MG、RBC、HgB、CD3+淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+淋巴細(xì)胞、CD3-CD19+淋巴細(xì)胞可能作為SLE合并間質(zhì)性肺炎的早期預(yù)測指標(biāo)，尤其是B細(xì)胞功能持續(xù)活化的SLE患者需警惕間質(zhì)性肺炎的發(fā)生。以B細(xì)胞為治療靶點(diǎn)的SLE治療藥物可能成為SLE合并間質(zhì)性肺炎的有效治療藥物。