岳興家 許加華 張洪洋 楊瑞

(巴中市中心醫(yī)院，四川 巴中 636000)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，約占2012年全球癌癥診斷的13%〔1〕，無論在我國還是世界范圍內(nèi)均是致死率最高的腫瘤，5年生存率低于5%〔2〕。85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中又有70%的NSCLC為非小細(xì)胞非鱗狀細(xì)胞癌〔3〕。高達(dá)60%的NSCLC患者在確診時(shí)已為晚期且失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦以放化療聯(lián)合為主的晚期NSCLC治療模式，以含鉑雙藥化療方案作為一線化療方案，但大部分患者仍會(huì)在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，其中約50%患者因機(jī)體狀態(tài)尚可，能夠繼續(xù)進(jìn)行二線治療。目前僅有多西他賽、培美曲塞和表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼和厄洛替尼)被推薦用于NSCLC的二線治療，然而單藥二線化療方案的有效率更低，探討多藥聯(lián)合應(yīng)用的二線治療方案十分必要〔4〕。阿帕替尼作為血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)-2抑制劑，是我國自主研發(fā)的新型口服靶向抗腫瘤藥物，于2014年10月上市，目前已用于多種實(shí)體腫瘤的臨床治療中。研究發(fā)現(xiàn)該藥能顯著延長二線或二線以上治療失敗的晚期胃癌的總生存期，且口服方便、耐受性較好、不良反應(yīng)較少〔5〕，但其在NSCLC二線治療中的應(yīng)用仍處于深入探索階段。本文分析一線治療失敗的進(jìn)展期NSCLC患者，給予多西他賽和阿帕替尼的聯(lián)合二線治療的效果。

1 資料與方法

1.1對(duì)象與分組 2015年6月至2017年12月巴中市中心醫(yī)院收治的NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75歲；②經(jīng)病理學(xué)確診為非鱗癌NSCLC；③經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療后疾病進(jìn)展、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者；④入組前已結(jié)束上一治療方案4 w以上；⑤腫瘤患者體力狀況東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)評(píng)分≤2分；⑥預(yù)期生存期≥3個(gè)月；⑦未接受多西他賽、阿帕替尼或其他抗血管生成藥物，且一線治療失敗后未使用靶向藥物；⑧血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4×109/L、血小板≥80×109/L、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值>1.5×109/L、血紅蛋白≥80 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟功能明顯異常者；②嚴(yán)重高血壓、咯血、心腦血管疾病、糖尿病者；③妊娠、哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，分別給予多西他賽單藥治療或多西他賽及阿帕替尼聯(lián)合治療。對(duì)照組男17例，女13例；年齡43～72〔平均(57.6±10.64)〕歲；Ⅲa期9例，Ⅲb期8例，Ⅳ期13例。觀察組男14例，女16例；年齡45～74〔平均(59.9±12.08)〕歲；Ⅲa期8例，Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。兩組性別、年齡、臨床分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予多西他賽(江蘇天禾制藥有限公司，批號(hào)20150204)75 mg/m2，靜脈滴注60 min，1次/d，治療21 d為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格0.25 g，批號(hào)20141125)500 mg/d，餐后半小時(shí)頓服，1次/d。所有患者在使用多西他賽前常規(guī)給予地塞米松10 mg及鹽酸異丙嗪注射液25 mg靜脈注射，同時(shí)可根據(jù)患者病情給予抗感染、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛、止吐、保肝、護(hù)胃、升白細(xì)胞、促血小板生成等對(duì)癥支持治療。兩組均以治療21 d為1個(gè)周期，每化療2個(gè)周期進(jìn)行全面復(fù)查。若出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)或患者自覺不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，將相應(yīng)的藥物劑量減半或暫停2～3 d，同時(shí)下一治療周期的劑量減半，仍然無法耐受時(shí)應(yīng)及時(shí)退出研究。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組在治療2個(gè)周期后的臨床治療效果，根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1版)〔6〕標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。治療總有效率(疾病控制率)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。②生活質(zhì)量評(píng)估：采用肺癌癥狀評(píng)估量表(LCSS)和卡氏行為狀態(tài)評(píng)分(KPS)，并進(jìn)行組間比較。③采用世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，比較兩組治療2個(gè)周期內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床治療效果比較 觀察組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=4.320，P=0.038)，見表1。

表1 兩組臨床治療效果比較〔n(%〕，n=30〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

2.2兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 兩組治療前生活質(zhì)量評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在治療后LCSS評(píng)分、KPS評(píng)分較治療前均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中觀察組治療后的LCSS評(píng)分、KPS評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組LCSS評(píng)分、KPS評(píng)分比較

2.3兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 多數(shù)患者在治療期間發(fā)生不同程度不良反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主。骨髓抑制是最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血。觀察組和對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生率分別為96.6%(29/30)和83.3%(25/30)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.667，P=0.197)；但觀察組Ⅲ～Ⅳ骨髓抑制發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，分別為36.6%(11/30)和10.0%(3/30)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=5.963，P=0.015)，患者經(jīng)減少給藥劑量、給予升白、升血小板、輸血制品等對(duì)癥支持處理后好轉(zhuǎn)。觀察組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，分別為36.7%(11/30)和66.7%(20/30)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.406，P=0.020)，且Ⅲ～Ⅳ胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，分別為26.7%(8/30)和3.3%(1/30)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.706，P=0.030)，經(jīng)止吐、減少給藥劑量、靜脈營養(yǎng)支持等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。觀察組和對(duì)照組分別有43.3%(13/30)和10.0%(3/30)的患者出現(xiàn)乏力癥狀，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.523，P=0.004)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)的乏力癥狀組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組與對(duì)照組手足綜合征(13.3% vs 3.3%)、高血壓(16.7% vs 3.3%)、蛋白尿(16.7% vs 0.0%)、出血(6.7% vs 3.3%)等并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

多西他賽又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，它可通過加強(qiáng)微管蛋白聚合作用及抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而將腫瘤細(xì)胞分裂阻斷在S期，對(duì)多數(shù)腫瘤都具有較強(qiáng)的抗癌活性，但對(duì)正常細(xì)胞的有絲分裂影響較小，副作用較少〔7〕。目前，多西他賽或鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC的一線、二線治療已較常見，研究指出多西他賽與鉑類藥物聯(lián)用作為NSCLC的二線治療，較多西他賽單用的效果更好〔8〕。與100 mg/m2單次用藥劑量相比，75 mg/m2劑量下能顯著延長NSCLC的生存期，且不良反應(yīng)相對(duì)較少〔9〕。本研究結(jié)果顯示單獨(dú)應(yīng)用多西他賽作為NSCLC的二線治療方案亦有一定的臨床效果。

對(duì)于一線治療失敗的NSCLC來說，考慮到鉑類藥物較大的毒副作用、耐藥性及患者機(jī)體狀態(tài)，將副反應(yīng)相對(duì)較少的靶向抗腫瘤藥物納入二線治療方案是合理的。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體信號(hào)通路在血管生成過程中具有重要作用，在血管豐富的惡性腫瘤中表達(dá)極高，與腫瘤細(xì)胞的生長、復(fù)發(fā)、遷移密切相關(guān)〔10〕。VEGFR-2 主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞及骨髓來源的內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，在增強(qiáng) VEGF 的彌散、調(diào)控腫瘤細(xì)胞的有絲分裂、增殖、遷移、生存及血管生成方面意義重大。阿帕替尼作為VEGFR-2抑制劑，可抑制VEGF與 VEGFR-2的結(jié)合并阻斷下游信號(hào)通路，從而抑制血管形成，降低腫瘤微血管密度，從而在胃癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌及肝內(nèi)外膽管癌等惡性腫瘤的治療中具有顯著的療效〔11〕。研究報(bào)道了34例單獨(dú)使用250 mg/d阿帕替尼的作為二線或三線治療的NSCLC患者中，疾病控制率為61.7%(19/30)，指出阿帕替尼對(duì)化療或其他靶向治療失敗后的NSCLC有效且安全〔12〕。在本研究中，接受阿帕替尼500 mg/d且聯(lián)用多西他賽治療的NSCLC患者，較單用多西他賽者相比，獲得了更高的臨床治療有效率(疾病控制率)及較好的生活質(zhì)量，提示阿帕替尼與多西他賽的聯(lián)合應(yīng)用具有更好的臨床療效。

Ding等〔13〕對(duì)2例一線治療失敗的NSCLC患者給予阿帕替尼850 mg/d單獨(dú)應(yīng)用，持續(xù)治療28 d后均顯示了良好的腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)歸，提示阿帕替尼可能是化療或其他靶向治療失敗后晚期NSCLC的選擇之一，常見的藥物副作用是高血壓、手足綜合征、蛋白尿，但多是可控的或可耐受的。血液系統(tǒng)毒性是多西他賽最值得關(guān)注的不良反應(yīng)，常見的有中性粒細(xì)胞減少癥、血小板降低及貧血等骨髓抑制表現(xiàn)，發(fā)展為Ⅲ級(jí)以上程度者主要見于中性粒細(xì)胞減少癥，但多數(shù)并不嚴(yán)重。多西他賽的其他并發(fā)癥還包括脫發(fā)、感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、乏力等，但多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。本研究中的聯(lián)合用藥采用的阿帕替尼劑量較前述研究低，兩組患者的手足綜合征、高血壓、蛋白尿、出血等并發(fā)癥的發(fā)生率并無顯著差異，但骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、乏力等癥狀者在觀察組明顯較多，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)亦較對(duì)照組顯著增多，在對(duì)癥、支持治療后好轉(zhuǎn)。故而我們認(rèn)為多西他賽聯(lián)用阿帕替尼作為NSCLC的二線治療方案，臨床效果好且較為安全。