張曉盼,張改秀

(1山西醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)系小兒內(nèi)科教研室,太原 030001;2山西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科;*通訊作者,E-mail:zgx660927@aliyun.com)

腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes insipidus,NDI)是在精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)水平正?；蛏叩那闆r下,由于AVP對腎臟AVP受體不能產(chǎn)生有效的作用,導(dǎo)致腎遠曲小管和集合管對水的重吸收發(fā)生障礙,尿液不能濃縮,進而持續(xù)排出大量低滲尿的疾病。按病因可分為先天性和獲得性兩類。先天性腎性尿崩癥(congenital nephrogenic diabetes insipidus,CNDI)是由編碼AVP受體的基因突變造成其合成或功能發(fā)生障礙所致。已報道的基因突變有兩種,分別為編碼AVP受體2(arginine vasopressiin type 2 receptor,AVPR2)和編碼水孔蛋白2(aquaporin 2,AQP2)的基因突變[1]。本文回顧性分析1例經(jīng)基因檢測確診的AVPR2基因突變先天性腎性尿崩癥的臨床資料,并進行文獻復(fù)習(xí),以提高對CNDI的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象

先證者,男,22 d,因間斷發(fā)熱伴血鈉升高半月于2016年12月15日入院,發(fā)熱時最高體溫39.2 ℃,熱峰1-2次/d,無咳嗽、氣促,無嘔吐、腹瀉,無抽搐、昏迷等癥狀,病初于2016年12月1日就診于太原市太航醫(yī)院,考慮“新生兒肺炎、新生兒高鈉血癥、新生兒高膽紅素血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥?”,予光療退黃、輸注“頭孢哌酮、青霉素、營養(yǎng)液”治療8 d,仍反復(fù)發(fā)熱,為求進一步診治收住山西省兒童醫(yī)院。自發(fā)病以來,先證者精神欠佳,吃奶可,睡眠好,2-3 d大便1次,常需開塞露通便,尿量正常。先證者系第1胎第1產(chǎn),足月順產(chǎn),出生體質(zhì)量3 200 g,混合喂養(yǎng),胎膜早破4 h,無宮內(nèi)窘迫及生后窒息。母孕期無妊娠期合并癥,有“先兆流產(chǎn)”病史,曾行保胎4-5個月。父母非近親婚配,否認家族遺傳病史。入院查體:T 38.9 ℃,BP 88/51 mmHg,發(fā)育正常,營養(yǎng)中等,神志清楚,反應(yīng)可,前囟平軟,全身皮膚偏黑,以乳暈、陰囊皮膚為甚,干燥、可見較多脫屑,皮膚彈性正常,頸無抵抗,口周發(fā)紺,經(jīng)皮測氧飽和度85%,呼吸62次/min,雙肺呼吸音粗,可聞及少許痰鳴音,心率146次/min,心音尚有力,律齊,腹軟,肝肋下2.0 cm,腸鳴音正常,四肢肌張力正常,克氏征、布氏征、雙側(cè)巴氏征陰性。

輔助檢查:血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原正常。尿常規(guī):尿比重1.001(正常范圍1.003-1.030)。便常規(guī)及輪狀病毒陰性。凝血系列正常。感染標志物檢測陰性。膽紅素測定:總膽紅素103.1 μmol/L(正常范圍3.4-17.1 μmol/L),直接膽紅素14.63 μmol/L(正常范圍0-3.4 μmol/L),間接膽紅素88.47 μmol/L(正常范圍1.7-10.2 μmol/L)。肝酶、腎功能正常。心肌酶測定:乳酸脫氫酶320 U/L(正常范圍120-250 U/L),余項正常。空腹血糖:6.51 mmol/L(正常范圍3.9-6.1 mmol/L)。電解質(zhì):血鈉波動于146-165 mmol/L(正常范圍137-147 mmol/L),血氯波動于114-136 mmol/L(正常范圍99-110 mmol/L)。血滲透壓320 mOsm/kg H2O左右(正常范圍273-300 mOsm/kg H2O)。性系列:催乳素444.11 mIU/L,余項正常。ACTH 57.6 pg/ml(正常范圍0-46 pg/ml),皮質(zhì)醇(8 ∶00)4.95 μg/dl(正常范圍5-25 μg/dl)。甲狀腺功能正常。巨細胞病毒抗體弱陽性。尿巨細胞病毒PCR 2.38×103。ABO血型“A”型,RH陽性。溶血試驗陰性。咽拭子未培養(yǎng)出致病菌。血培養(yǎng)陰性。2016年12月18日第一次痰培養(yǎng)示大腸埃希菌,對頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦鈉等敏感。2016年12月22日第二次痰培養(yǎng)正常。腦脊液常規(guī)、生化正常。腦脊液培養(yǎng)陰性。胸腹片:新生兒肺炎,腹部未見著變。腹部+腎上腺彩超:肝膽胰脾、雙側(cè)腎上腺未見明顯異常,右腎集合系統(tǒng)分離。心臟彩超:卵圓孔未閉,左室收縮功能正常。頭顱CT未見明顯異常。雙耳聽力篩查未通過。

1.2 方法及診治過程

入院后先后予頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮舒巴坦抗感染、間斷光療、物理降溫、低張含鈉液糾正電解質(zhì)紊亂等對癥支持治療共17 d,住院治療期間體溫控制不理想,仍反復(fù)發(fā)熱,且伴隨電解質(zhì)紊亂,先證者皮膚偏黑、干燥、出汗不明顯,結(jié)合尿比重偏低,血滲透壓偏高,不除外尿崩癥可能,建議行垂體核磁、基因檢測,家長要求前往上級醫(yī)院進一步診治。

上級醫(yī)院檢查結(jié)果:電解質(zhì):血鈉164-172.6 mmol/L,血氯135-140 mmol/L。血滲透壓344-346 mOsm/kg H2O。尿常規(guī):尿比重1.004,尿滲透壓124 mOsm/kg H2O。根據(jù)先證者高鈉血癥,高血滲透壓,尿低比重,尿滲透壓低,仍考慮尿崩癥,建議垂體核磁、基因檢測助診,家長拒絕。

隨后家長就診于我科門診,訴先證者仍有間斷發(fā)熱,每次日曬后亦出現(xiàn)發(fā)熱,且出現(xiàn)尿量增多。追問病史:先證者外祖母有口渴、多飲、多尿史,先證者母親無尿崩癥癥狀,家長進行相關(guān)的遺傳咨詢,再次建議行垂體核磁、基因檢測明確診斷,家長表示同意,每1-3月隨訪復(fù)查。抽取先證者及其父母、外祖母血樣行先天性腎性尿崩癥相關(guān)基因檢測(AVPR2、AQP2等),由北京金準基因科技有限責(zé)任公司完成,并在HGMD數(shù)據(jù)庫查閱相關(guān)突變報道情況。

2 結(jié)果

垂體核磁回報:垂體前葉后部似可見點狀稍短T1信號:垂體后葉?必要時復(fù)查,加掃薄層橫軸位T1W1圖像助診。余垂體MRI未見異常。垂體增強掃描:腺垂體略薄,神經(jīng)垂體T1W1高信號顯示不明顯,左側(cè)側(cè)腦室枕角飽滿,考慮為先天發(fā)育。建議復(fù)查,必要時軸位及矢狀位T1W1薄層掃描。由于垂體增強掃描提示神經(jīng)垂體顯示不明顯,試給予口服彌凝(醋酸去氨加壓素),先證者尿量稍減少。

基因檢測回報:先證者AVPR2基因外顯子2區(qū)域發(fā)現(xiàn)一處半合子突變:c.334T>C(第334位堿基T突變?yōu)镃),導(dǎo)致氨基酸改變p.C112R(第112位氨基酸由半胱氨酸突變?yōu)榫彼?,為錯義突變。通過HGMD數(shù)據(jù)庫分析表明該突變?yōu)橹虏⊥蛔?。?jīng)家系驗證分析,先證者父親該位點無突變,先證者母親該位點存在雜合突變(見圖1);先證者外祖母該位點存在雜合突變(見圖2)。

先證者外祖母:箭頭示c.334T>C雜合突變圖2 先證者外祖母基因測序結(jié)果Figure 2 Gene sequencing result of the patient’s grandmother

據(jù)先證者為小嬰兒,男性,生后發(fā)熱、多尿病史,化驗提示高鈉血癥、高血滲透壓、尿低比重、尿滲透壓低,結(jié)合垂體MRI及增強掃描、基因檢測結(jié)果,診斷AVPR2基因突變所致先天性腎性尿崩癥。停用彌凝,給予口服氫氯噻嗪及阿米洛利1月,先證者體溫明顯好轉(zhuǎn),尿量顯著減少,3月后門診復(fù)查體溫正常,尿量控制可。復(fù)查各指標大致正常。肝腎功能、心肌酶、血脂、血糖大致正常。電解質(zhì):血鈉139.2 mmol/L,血滲透壓289 mOsm/kg H2O。尿滲透壓摩爾濃度0.05 Osmol/kg(正常范圍0.04-1.4 Osmol/kg),或45.00 mOsmol/kg(正常范圍40-1 400 mOsmol/kg)。

3 討論

CNDI是一種罕見的遺傳性疾病,占NDI的10%。目前已知由定位于X染色體長臂28的AVPR2基因突變所致者占90% ,屬于X-連鎖隱性遺傳性CNDI;而由定位于12號染色體長臂13.12上的AQP2基因突變所致者占10% ,屬于常染色體顯性或隱性遺傳性CNDI[2]。本家系研究AVPR2基因突變,突變位于X-染色體。首例人AVPR2基因突變是1992年由van den Ouweland等[3]報道的。AVPR2基因包括3個外顯子和2個內(nèi)含子,編碼由371個氨基酸組成的蛋白質(zhì),為G蛋白耦聯(lián)受體。AVP與AVPR2結(jié)合后,通過刺激性Gs蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高,進而激活蛋白激酶A(PKA),PKA使AQP2磷酸化,刺激包含AQP2的儲存囊泡轉(zhuǎn)運至頂膜,通過不斷地在基底外側(cè)膜上表達AQP3和AQP4,增加集合管主細胞對水的通透性,從而減少尿量,提高尿滲透壓。此外還可通過上皮鈉通道刺激集合管內(nèi)鈉重吸收。因此,AVPR2通過與AVP作用,介導(dǎo)AVP的抗利尿作用[4]。當(dāng)AVPR2基因發(fā)生突變時,不能與AVP有效作用,不再發(fā)揮抗利尿作用,從而導(dǎo)致低滲性多尿狀態(tài)。

到目前為止,人類基因突變數(shù)據(jù)庫已報道了約281個AVPR2致病突變位點[5]。本研究發(fā)現(xiàn)該家系A(chǔ)VPR2基因存在一處突變,為c.334T>C,導(dǎo)致氨基酸改變p. C112R。該突變國外已有報道[6]，國內(nèi)尚未報道。Milano等[7]研究發(fā)現(xiàn)AVPR2基因突變以錯義突變、微小缺失或插入為主。AVPR2基因突變導(dǎo)致受體缺陷可分為5類,第1類為突變基因干擾mRNA轉(zhuǎn)錄及翻譯,導(dǎo)致mRNA的合成受阻,使受體蛋白合成減少;第2類突變最常見,為錯義或插入、缺失突變導(dǎo)致在蛋白翻譯過程中合成錯誤折疊的蛋白質(zhì),這些異常蛋白質(zhì)通常滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,易被蛋白酶體降解;第3類為突變受體導(dǎo)致細胞膜上受體蛋白與刺激性Gs蛋白耦聯(lián)障礙,磷酸化通路激活受阻,下游信號分子的產(chǎn)生減少;第4類為AVP與突變受體結(jié)合異常;第5類為突變受體異常定位于胞質(zhì)內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)中。

CNDI常在嬰幼兒期發(fā)病,多發(fā)于男性,以低比重尿、低滲透壓尿及高鈉血癥為特征,主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、便秘、脫水、喂養(yǎng)困難、多尿、多飲、口渴、體重增長不良等,長時間多尿可出現(xiàn)輸尿管擴張、腎積水、腎功能損害、生長遲緩、智力低下等并發(fā)癥,嚴重者可因高鈉血癥而導(dǎo)致死亡[8]。由于早期臨床表現(xiàn)不具特異性,該病易被漏診誤診,多數(shù)患者出現(xiàn)上述并發(fā)癥時才能確診。戴志娟等[9]報道1例出生數(shù)天曾有持續(xù)發(fā)熱4年病史,現(xiàn)18歲確診時已出現(xiàn)雙側(cè)腎積水及輸尿管擴張的CNDI男性患者。趙丹青等[10]報道4歲10月診斷CNDI伴生長激素缺乏癥1例,該男性患者生后45 d也有持續(xù)性發(fā)熱、出汗少等癥狀。?elebi等[11]報道了6歲已出現(xiàn)生長緩慢及認知障礙的CNDI男性患者,該患者自幼發(fā)病。Guo等[12]報道了7例CNDI男性患者,先證者祖父和祖母為堂兄妹,先證者52歲,出現(xiàn)左側(cè)肢體無力1周,嬰兒期曾有伴持續(xù)發(fā)熱病史,其弟弟新生兒期死于嚴重脫水。因此,對嬰幼兒期持續(xù)發(fā)熱的患者,伴不易糾正的高鈉血癥,盡早完善基因突變篩查以明確診斷,及時對癥治療。

本家系先證者為男性,以反復(fù)發(fā)熱、高鈉血癥為突出表現(xiàn),基因檢測提示AVPR2基因存在半合子突變,先證者母親無尿崩癥相關(guān)表現(xiàn),外祖母有口渴、多飲、多尿史,基因檢測提示雜合子突變,符合AVPR2基因突變導(dǎo)致的X-連鎖隱性遺傳CNDI。由于男性僅有一條X染色體,因此患者幾乎均為男性,并于生后不久出現(xiàn)癥狀。女性由于有兩條X染色體,攜帶的兩個等位基因隨機失活,導(dǎo)致雜合子突變,通常不表現(xiàn)尿崩癥癥狀。然而仍有少數(shù)可表現(xiàn)出不同程度的癥狀,這與X染色體偏倚失活有關(guān)[13]。

迄今為主,CNDI無治愈方法?，F(xiàn)主要采用對癥支持治療,如補充充足的水分,低鈉飲食,口服藥物等,目的是減輕癥狀,防止脫水,預(yù)防高鈉血癥,提高生活質(zhì)量,延長患者壽命。常用的藥物有氫氯噻嗪、阿米洛利、吲哚美辛,這些藥物可以在一定程度上緩解尿崩癥癥狀,但非對因治療[14,15]。然而Bockenhauer等[13]報道,伴有高鈉血癥的患者可輸注生理鹽水以避免血鈉下降過快。本例口服氫氯噻嗪及阿米洛利后患兒體溫正常,尿量控制可。近年來,針對病因的新型藥物在治療上取得了良好的效果,提示基因治療為治愈CNDI提供了可能,但臨床療效和安全性有待進一步觀察。