王俊杰

(廣西河池市第一人民醫(yī)院感染性疾病科，河池市 546300，電子郵箱：407323504@qq.com)

肝硬化早期一般無明顯臨床癥狀，晚期則以肝功能損害、門脈高壓為主要表現(xiàn)，常并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、嚴(yán)重感染等[1]。我國肝硬化年發(fā)病率為17/70萬[2]，而乙型病毒性肝炎是引起肝硬化的首要原因[3]。肝硬化患者常因免疫力低下而并發(fā)各種感染，其中失代償期患者并發(fā)感染現(xiàn)象更為普遍，感染發(fā)生率接近40%[4]，嚴(yán)重者甚至發(fā)生血流感染，發(fā)生率為3.5%～8.8%[5]。一旦合并感染，肝硬化患者的病情會急劇加重，可誘發(fā)感染性休克、腎衰竭、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，這無疑會延長患者的住院時間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。由此可見，感染是肝硬化失代償期患者較為危險的并發(fā)癥之一，早期診斷、及時治療感染可降低患者死亡率[6]。T淋巴細(xì)胞亞群是細(xì)胞形態(tài)相似而功能不同的淋巴細(xì)胞，其相互作用又相互影響著機(jī)體的免疫功能[7]，當(dāng)T淋巴細(xì)胞亞群失衡時，提示機(jī)體免疫功能發(fā)生紊亂，會影響患者的預(yù)后[8]。本研究探討乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)情況及患者預(yù)后的影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年6月在我院救治的乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并有相應(yīng)臨床癥狀；(2)乙型肝炎病毒感染陽性；(3)無免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾??；(4)合并上呼吸道感染或其他部位感染，病原菌培養(yǎng)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤，合并有心、肺、腎等系統(tǒng)疾?。?2)入組前1周服用免疫相關(guān)類藥物者 。共納入患者68例(觀察組)，其中男38例，女30例，年齡38～68(51.46±18.15)歲；經(jīng)治療后，治療有效患者52例(預(yù)后良好組)，治療無效患者16例(預(yù)后不良組)。預(yù)后良好組男29例，女23例，年齡38～67(51.48±18.12)歲；預(yù)后不良組男7例，女9例，年齡38～68(51.36±18.19)歲。同期選擇在我院進(jìn)行健康體檢的健康志愿者72例為對照組，其中男41例，女31例，年齡38～65(50.87±18.42)歲。各組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有入組對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：患者入院后給予常規(guī)治療，即對癥、營養(yǎng)支持、抗乙型肝炎病毒、腹水引流、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染等綜合治療。經(jīng)治療后，根據(jù)患者臨床癥狀體征及各種實驗室檢查指標(biāo)進(jìn)行療效評估。(1)有效：治療后，臨床癥狀體征逐漸緩解甚至消失，精神狀態(tài)逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查外周血常規(guī)顯示白細(xì)胞計數(shù)及中性粒細(xì)胞比值恢復(fù)正常，肝功能指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)。(2)無效：治療后，患者臨床癥狀體征、實驗室檢查指標(biāo)無明顯改善，甚至惡化。

1.2.2 T淋巴細(xì)胞亞群測定：治療前采集各組受試者空腹靜脈血5 ml，置入抗凝管，以1 500 r/min離心5 min，取上層血漿，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測血漿CD3+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞比例，計算CD4+/CD8+細(xì)胞比值。檢測儀器為美國Becton Dickinson公司生產(chǎn)的BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀。嚴(yán)格按照儀器相關(guān)說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型分析影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對照組T淋巴細(xì)胞亞群對比 觀察組患者的CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均低于對照組(均P<0.05)，而CD8+細(xì)胞百分比高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組與對照組的T淋巴細(xì)胞亞群對比(x±s)

2.2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的臨床資料比較 預(yù)后良好組的革蘭陰性菌感染比例和CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞比例及感染性休克、肝性腦病、肝腎綜合征發(fā)生率均低于預(yù)后不良組(P<0.05)，而CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于預(yù)后不良組(P<0.05)，預(yù)后良好組、預(yù)后不良組并發(fā)癥發(fā)生率分別為30.77%(16/52)、100%(16/16)，預(yù)后不良組并發(fā)癥發(fā)生率高于預(yù)后良好組(χ2=23.538，P<0.001)。見表2。

表2 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的臨床資料比較

2.3 多因素Logistic非條件回歸分析 將患者預(yù)后作為因變量，將上述分析中有意義的因素作為自變量，納入Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞比例、CD4+/CD8+細(xì)胞比值、并發(fā)癥發(fā)生情況是乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者預(yù)后不良的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表3 變量賦值情況

表4 乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

肝硬化失代償期患者的感染發(fā)生率高于普通人群[10]，以肺部、泌尿系、腹腔等為主要感染部位[11]。若不能及時治療，大量細(xì)菌毒素可在短時間內(nèi)釋放入血，從而繼發(fā)感染性休克、肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血等并發(fā)癥。肝硬化失代償期并發(fā)感染與營養(yǎng)不良、胃腸道菌群失調(diào)、消化道黏膜屏障功能下降、機(jī)體免疫力下降、侵入性操作等因素有關(guān)，其中機(jī)體免疫功能下降是最主要原因[12]。T淋巴細(xì)胞在維持機(jī)體免疫功能方面有重要作用，其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是抗感染的主要機(jī)制之一[13]。當(dāng)機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)異常時往往預(yù)示機(jī)體免疫功能紊亂[14]。

T淋巴細(xì)胞包含殺傷性T細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞、誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞、遲發(fā)性超敏反應(yīng)性T細(xì)胞4種類型[15]。成熟的T淋巴細(xì)胞表面均可表達(dá)CD3分子，但不能同時表達(dá)CD4和CD8分子；正常情況下CD3+細(xì)胞數(shù)接近于CD4+細(xì)胞與CD8+細(xì)胞兩者之和[7]。CD4+細(xì)胞更多是通過分泌細(xì)胞因子、激活趨化因子、募集靶細(xì)胞等方式來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)免疫反應(yīng)[16]，從而達(dá)到清除細(xì)胞內(nèi)病原體的作用；而在細(xì)菌性感染中，CD4+細(xì)胞更多是通過Th17細(xì)胞(CD4+細(xì)胞中的一種亞型)介導(dǎo)細(xì)胞外細(xì)菌免疫反應(yīng)來發(fā)揮清除病原體作用[17]。CD8+細(xì)胞主要是通過抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗體從而發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)[18]。CD4+/CD8+細(xì)胞比值在一定程度上可更好地反映機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)平衡狀態(tài)，且CD4+/CD8+比值減少是免疫缺陷病的重要特征[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+細(xì)胞比值低于對照組(P<0.05)，而CD8+細(xì)胞百分比高于健康對照組(P<0.05)，提示乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者的T淋巴細(xì)胞亞群呈低表達(dá)狀態(tài)，這與黃振強(qiáng)等[20]的研究結(jié)果相似。但本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者的CD8+細(xì)胞百分比高于對照組，而有研究發(fā)現(xiàn)上呼吸道感染患者血CD8+細(xì)胞數(shù)量增高[21]。提示這一結(jié)果很可能與本研究入組的患者均有上呼吸道感染有關(guān)。

本研究還分析了影響乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者預(yù)后不良的因素，多因素Logistic 非條件回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)高、CD4+/CD8+細(xì)胞比值低、合并并發(fā)癥是乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者預(yù)后不良的獨立危險因素(P<0.05)。預(yù)后不良組患者血清CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值低于預(yù)后良好組患者(P<0.05)，可能與患者自身免疫功能嚴(yán)重紊亂有關(guān)，當(dāng)遭受致病菌攻擊時無法有效清除致病菌及毒素，導(dǎo)致免疫細(xì)胞損傷，加上在肝硬化內(nèi)毒素作用下，產(chǎn)生的自由基、升高的門脈血壓等可誘導(dǎo)脾腫大及脾功能亢進(jìn)而進(jìn)一步加重免疫細(xì)胞損傷[22]，導(dǎo)致整個免疫系統(tǒng)處于麻痹狀態(tài)，而免疫麻痹與感染的預(yù)后不良有關(guān)[23]。肝功能減退、門靜脈高壓進(jìn)展又增加感染性休克、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，上述并發(fā)癥是影響肝硬化患者預(yù)后的重要因素[24]。感染性休克極易誘導(dǎo)肝衰竭、肝腎綜合征，病死率極高，尤其合并兩種及以上并發(fā)癥時，病死率會進(jìn)一步提高。本研究觀察組有3例患者出現(xiàn)感染性休克合并肝腎綜合征，經(jīng)治療無效死亡。因此，臨床上當(dāng)乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群嚴(yán)重低表達(dá)時，需密切觀察病情，及時有效治療，防止病情進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者的T淋巴細(xì)胞亞群呈低表達(dá)狀態(tài)，CD4+、CD8+細(xì)胞、CD4+/CD8+細(xì)胞比值、并發(fā)癥發(fā)生情況是影響乙型肝炎肝硬化失代償期合并感染患者預(yù)后的獨立危險因素。