馮陸懷 鄒 凡 黃 鈺 李箏綺 劉慧珍 黃姍姍 鄧 穎 梁鐘娥 楊楨華

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530021，電子郵箱:823900187@qq.com；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二三醫(yī)院，南寧市 530021；3 廣西梧州市人民醫(yī)院，梧州市 543000；4 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530021)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是導(dǎo)致中老年人腎病綜合征的常見原發(fā)性腎小球疾病，該病常見于男性[1]。IMN通常起病隱匿，約80%患者表現(xiàn)為腎病綜合征，約30%患者可伴鏡下血尿，常在發(fā)病5～10年后逐漸出現(xiàn)腎功能損害。近年來，臨床研究表明IMN的發(fā)病率逐年增高，發(fā)病年齡逐漸年輕化，且預(yù)后差異較大[2]。高脂血癥是引起IMN或腎病綜合征患者血液高凝狀態(tài)的原因之一[3]，且在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)IMN患者常合并血清25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3,25-(OH)D3]降低和高脂血癥，提示IMN患者血脂代謝可能與活性維生素D3有關(guān)[4]。然而目前關(guān)于活性維生素D3與腎臟疾病的研究多集中于慢性腎臟病及糖尿病腎病，活性維生素D3在IMN領(lǐng)域的研究較少，且國內(nèi)外關(guān)于活性維生素D3對腎臟保護(hù)作用的研究多局限在基礎(chǔ)實驗研究，臨床研究較少。因此，我們以109例IMN患者為研究對象，分析25-(OH)D3水平與血脂的相關(guān)性，并觀察隨訪期間不同25-(OH)D3水平患者TC水平的變化，以探討25-(OH)D3在IMN治療過程中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年8月至2017年4月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的109例IMN患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次行腎臟穿刺活檢術(shù)且病理證實為膜性腎病，并可結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為IMN，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年《腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見》[5]；(2)首次治療；(3)規(guī)律隨訪，且隨訪時間至少6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性膜性腎病，包括自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、感染(肝炎病毒、HIV感染等)、惡性腫瘤、代謝性疾病(糖尿病等)、家族性、藥物及重金屬等因素引起的膜性腎??；(2)明確或可疑合并急性腎損傷、腎活檢術(shù)前曾補充維生素D者；(3)隨訪中未按2012版改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes,KDIGO)指南[6]用藥者。其中男67例(61.47%)、女42例(38.53%)，男女例數(shù)比例為1.60 ∶1；年齡15～72(43.61±14.21)歲，30歲以上者共87例(79.82%)；表現(xiàn)為腎病綜合征者共54例(49.54%)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集患者入院時的空腹靜脈血25-(OH)D3、血脂水平，并通過查詢住院及門診病歷獲得患者隨訪6個月內(nèi)的TC水平。根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7]，將高脂血癥定義為：TC≥6.2 mmol/L，或TG≥2.3 mmol/L，或LDL-C≥4.1 mmol/L。

1.3 分組 根據(jù)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,K/DOQI)指南[8]，25-(OH)D3≥75 nmol/L為充足，<75 nmol/L且≥25 nmol/L為不足，<25 nmol/L為缺乏。入院時患者25-(OH)D3水平均<75 nmol/L，因此將患者分為不足[25-(OH)D3≥25 nmol/L]組及缺乏[25-(OH)D3<25 nmol/L]組，并于入院后第3天給予每天口服補充維生素D，劑量為600 IU/d。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，兩組均數(shù)比較用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。兩個連續(xù)性變量的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析，分類變量或等級資料的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 109例IMN患者入院時25-(OH)D3及血脂水平 109例IMN患者的25-(OH)D3水平為12.27(6.79,24.91)nmol/L，其中≥25 nmol/L共27例(24.77%)，<25 nmol/L共82例(75.23%)。77.98%(85/109)的患者合并高脂血癥，以TC升高為主：TC水平為(8.57±3.24)mmol/L，其中TC≥6.2 mmol/L 85例(77.98%)；TG水平為1.92(1.20,2.97)mmol/L，其中≥2.3 mmol/L 44例(40.37%)；LDL-C水平為(5.72±2.78)mmol/L，其中≥4.1 mmol/L 76例(69.72%)。

2.2 入院時不同25-(OH)D3水平IMN患者的臨床特點及血脂水平比較 兩組患者的年齡及性別構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。不足組的腎病綜合征患者比例以及入院時TC、TG、LDL-C水平均高于缺乏組(均P<0.05)。見表1。

表1 入院時不同25-(OH)D3水平IMN患者的臨床特點及血脂水平比較

2.3 入院時IMN患者25-(OH)D3水平與臨床特征及血脂水平的相關(guān)性 25-(OH)D3與年齡以及入院時TC、TG、LDL-C水平均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。見表2。

表2 入院時25-(OH)D3與臨床特征及血脂水平的相關(guān)性

2.4 入院時不同25-(OH)D3水平IMN患者隨訪期間TC的變化情況 兩組的TC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F分組=-3.622,P分組<0.001)，其中0、1、2個月不足組的TC水平均高于缺乏組(均P<0.05)，但3～6個月時兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組TC均有隨時間變化的趨勢(F時間=2.593,P時間=0.036)，其中不足組的TC水平總體呈下降趨勢(P<0.05)，缺乏組中各時間點的血清TC水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分組與時間存在交互效應(yīng)(F交互=2.992,P交互=0.019)。見表3。

表3 不同25-(OH)D3水平患者隨訪期間TC水平的變化情況(x±s,mmol/L)

注：與不足組比較，*P<0.05。

3 討 論

維生素D是一種類固醇的衍化物，同時又是一種脂溶性維生素，作為人類一種必需的營養(yǎng)元素，其在肝臟內(nèi)經(jīng)25-羥化酶催化后生成25-(OH)D3，再在腎臟內(nèi)經(jīng)1-α羥化酶催化后生成活性維生素D3，然后與細(xì)胞內(nèi)維生素D3受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，參與機體鈣磷調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞的分化生長和功能調(diào)節(jié)[9]。目前，研究表明在人類的30余種細(xì)胞及組織器官中均有維生素D3受體的表達(dá)[10]。由肝臟入血的25-(OH)D3是活性維生素D3的前體，其在血中的濃度高，穩(wěn)定性好，半衰期長，能較準(zhǔn)確地反映機體的維生素D營養(yǎng)水平，故臨床上普遍將其作為評估維生素D的指標(biāo)[11]。

活性維生素D3與腎臟關(guān)系密不可分，目前發(fā)現(xiàn)活性維生素D3及其類似物可以抑制慢性腎臟病的進(jìn)展[12-14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，活性維生素D3可以通過減少蛋白尿、抗炎、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抑制腎小管間質(zhì)纖維化等方面減少慢性腎臟病患者的心血管并發(fā)癥，從而延緩慢性腎臟病的進(jìn)展[9，15-19]。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病患者常合并25-(OH)D3水平低下，而腎病綜合征患者也存在25-(OH)D3水平低下的現(xiàn)象。有研究結(jié)果顯示，腎病綜合征患者25-(OH)D3水平低下的發(fā)生率超過90%[20]。本研究中，入院時IMN患者25-(OH)D3水平均<75 nmol/L，提示IMN患者普遍合并25-(OH)D3水平低下。

1982年Moorhead首先提出“脂質(zhì)具有腎毒性”的假說，近年國外有文獻(xiàn)報告血脂異?？梢鹉I小球系膜增生、系膜外基質(zhì)聚集、腎小球上皮細(xì)胞損傷以及炎性細(xì)胞浸潤等，均可導(dǎo)致腎臟的直接損害[21]。高脂血癥是腎病綜合征的特征之一，其可增加血液黏稠度，使靜脈血栓形成的概率明顯增加，可加快腎功能損害的進(jìn)展。本研究中，大部分(77.98%)的IMN患者也存在血脂異常。美國的第三次全國健康及營養(yǎng)調(diào)查報告顯示，維生素D水平低下增加了高膽固醇血癥的發(fā)生風(fēng)險，但其與TG和LDL-C無相關(guān)性。Park等[22]對韓國首爾的301例60歲以上老年人進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏會增加高甘油三酯血癥代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險。García-Bailo等[23]對加拿大16～79歲的人群進(jìn)行研究后也發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D3水平與TG、TC、LDL-C、TC/HDL-C比值均呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，不足組IMN患者入院時TC、TG、LDL-C水平均高于缺乏組患者(均P<0.05)，IMN患者25-(OH)D3水平與入院時TC、TG、LDL-C水平均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，與上述國外相關(guān)研究結(jié)論相似。因此，推測25-(OH)D3水平降低可能是IMN患者發(fā)生高脂血癥的重要原因之一。可能的機制考慮為：(1)維生素D缺乏可促進(jìn)脂肪細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，刺激脂肪合成酶的表達(dá)，從而導(dǎo)致脂質(zhì)合成增加；(2)維生素D缺乏還可能增加腎素、血管緊張素Ⅱ的表達(dá)，從而促進(jìn)脂質(zhì)沉積[24]。此外，國內(nèi)有研究表明，糾正維生素D缺乏可能是改善血脂水平的方法之一[25]。本研究中，由于患者以TC升高為主，因此對隨訪期間患者的TC變化情況進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在補充維生素D后，不足組患者血清TC呈下降趨勢，但隨訪3～6個月時與缺乏組差異已無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,補充維生素D或利于降低IMN患者的血脂水平，從而有助于改善血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓栓塞。

總之，IMN患者普遍存在25-(OH)D3水平低下，25-(OH)D3缺乏可能在IMN腎病血脂代謝紊亂的發(fā)生中起一定作用，這一現(xiàn)象應(yīng)引起臨床重視。補充維生素D或利于降低IMN患者血脂水平，從而控制病情。