程慧 ，呂慧俠

（1. 中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198；2. 上海合全藥物研發(fā)有限公司藥物開發(fā)服務(wù)部，上海 200131）

口服給藥是最常見的給藥途徑，但是難溶性化合物的口服給藥一直是制劑學(xué)家面臨的挑戰(zhàn)。近來由于組合化學(xué)和高通量篩選的發(fā)展，越來越多的化合物能夠被合成[1]，但這些化合物往往具有較差的物理化學(xué)性質(zhì)（高相對分子質(zhì)量以及低溶解度等），導(dǎo)致它們的口服生物利用度很低。因此，研究人員在藥物制劑開發(fā)中嘗試各種方法提高藥物溶解度，改善其在胃腸道中的溶出，從而提高其生物利用度。近來發(fā)展的過飽和藥物遞送系統(tǒng)（supersaturation drug delivery system，SDDS）便是其中的一種方法。

SDDS暴露于胃腸液時，能立即誘導(dǎo)過飽和。在這種過飽和溶液中，藥物溶解的實際濃度超過其熱力學(xué)平衡溶解度。與平衡條件（飽和狀態(tài)）相比，過飽和系統(tǒng)熱力學(xué)不穩(wěn)定，并且有返回到平衡狀態(tài)的趨勢。如果過飽和藥物溶液可以在胃腸腔中維持一段時間而不沉淀，則可以利用其濃度差增加藥物的吸收，從而提高生物利用度。沉淀抑制劑通常用來維持這種過飽和狀態(tài)。本文將簡述SDDS的概念及其應(yīng)用，討論不同類型的沉淀抑制劑及其抑制機制，并總結(jié)評估過飽和的體外測定方法，旨在為合理設(shè)計SDDS提供參考和思路。

1 過飽和藥物遞送系統(tǒng)及其應(yīng)用

1.1 過飽和藥物遞送系統(tǒng)的概念

SDDS是指藥物制劑暴露于給藥環(huán)境時，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生過飽和溶液，并維持一定時間，從而促進藥物吸收并提高其生物利用度的一種新型給藥系統(tǒng)。為了充分利用過飽和，首先需要理解2個步驟：過飽和的產(chǎn)生和維持。這個概念通常由“Spring and Parachute”理論描述[2]，如圖1所示。

過飽和溶液由于含有高于平衡溶解度的超高濃度藥物，因而處于熱力學(xué)不穩(wěn)定的狀態(tài)，過飽和溶液的產(chǎn)生過程可稱為“Spring”，即彈簧模式。許多新型技術(shù)制備的制劑可以誘導(dǎo)藥物在給藥部位產(chǎn)生過飽和溶液，如共溶劑體系、自乳化藥物遞送系統(tǒng)、固體分散體、共晶等，這些制劑可以提高藥物的溶出速率和表觀溶解度。

圖1 “Spring and Parachute”方法示意圖Figure 1 Schematic representation of the“Spring and Parachute”approach

一旦過飽和被誘導(dǎo)，藥物分子就有沉淀的趨勢。過飽和度是溶液沉淀的驅(qū)動力，過飽和度越高，沉淀越快。為了促進藥物的吸收，過飽和需要維持足夠長的時間，因此常常加入一些輔料，干擾藥物成核或晶體生長，從而抑制或減緩其沉淀過程，這些輔料可以稱之為沉淀抑制劑，緩慢沉淀的模式則可以稱為“Parachute”，即降落傘模式。

1.2 過飽和藥物遞送系統(tǒng)在制劑發(fā)展中的應(yīng)用

藥物的過飽和溶液通常由較高能量形式的藥物產(chǎn)生，能夠誘導(dǎo)過飽和的制劑通常分為2類：1）高濃度溶液；2）高能量或者能夠快速溶出的固體形式。表1列舉了一些SDDS在制劑發(fā)展中的應(yīng)用實例。

1.2.1 自乳化藥物遞送系統(tǒng)自乳化藥物遞送系統(tǒng)（selfemulsifying drug delivery systems，SEDDS）[3]能 夠 改善難溶性藥物緩慢溶出的現(xiàn)象，在藥物進入胃腸道后促進增溶結(jié)構(gòu)的形成，從而增加藥物在體內(nèi)的吸收。El Maghraby[4]研究了吲哚美辛（indomethacin）自微乳化藥物遞送系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）的透皮給藥，發(fā)現(xiàn)局部給藥時，乳劑與皮膚的水分混合形成微乳液，產(chǎn)生具有更高化學(xué)勢的過飽和系統(tǒng)，增加了驅(qū)動力，從而促進藥物的透皮吸收。

當(dāng)藥物在給藥環(huán)境中的濃度大于其在乳劑中的溶解度時，藥物可從乳劑中析出并結(jié)晶。為了避免這種情況，過飽和策略被應(yīng)用在SEDDS中，形成了所謂的過飽和自乳化藥物遞送系統(tǒng)（supersaturating SEDDS，S-SEDDS）。與傳統(tǒng)SEDDS不同，S-SEDDS的目標(biāo)是在給藥環(huán)境中達到過飽和的游離藥物濃度，從而降低藥物沉淀速率以便達到充分的吸收。

表1 過飽和藥物遞送系統(tǒng)在制劑發(fā)展中的應(yīng)用實例Table 1 Applications of supersaturating drug delivery system in formulation development

1.2.2 固體分散體固體分散體是一種典型的過飽和給藥體系。固體分散體旨在通過增加其表觀溶解度或溶出速率來產(chǎn)生過飽和濃度，以增加藥物的吸收。固體分散體的溶出性質(zhì)在很大程度上取決于它的物理形態(tài)、藥物分散性和粒徑大小。因此，載藥量、聚合物組成乃至制備方法都會影響初始飽和度[5]。過飽和的維持時間主要取決于固體分散體中添加的聚合物，常用的聚合物有羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC）[6]、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（hydroxypropyl methyl cellulose succinate，HPMCAS）[7]、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone，PVP）[8]和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）[9]等。

1.2.3 納米制劑在過去的20年中，納米粒子技術(shù)已經(jīng)發(fā)展得較為成熟。納米顆粒具有較小的粒徑，它的使用可以進一步增強制劑產(chǎn)生過飽和的能力（主要是納米顆粒的高曲率導(dǎo)致其表面積和表觀溶解度增加），從而增加體內(nèi)吸收。Overhoff等[10]利用超速冷凍方法制備了他克莫司（tacrolimus）的納米固體分散體，含有泊洛沙姆407（Poloxamer407，P407）的制劑在大鼠口服給藥時，能夠迅速達到過飽和狀態(tài)，并且可以維持較長的時間用于藥物的吸收。此外，Abdel-Mottaleb等[11]將布洛芬（ibuprofen）制成固體脂質(zhì)納米制劑。透皮給藥時，水分蒸發(fā)使得納米制劑中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致過飽和狀態(tài)的產(chǎn)生，這種過飽和很大程度上能增強藥物在皮膚表面的滲透。

1.2.4 鹽形與游離態(tài)化合物相比，游離酸或游離堿的結(jié)晶鹽形式通常具有更快的溶出速率和更高的表觀溶解度。以游離堿為例，其在胃中時pKa值大于胃液pH，因此游離態(tài)藥物居多，溶液溶解度較高；在腸道中時，pH增加導(dǎo)致非游離態(tài)藥物形式增加，溶液溶解度較低。當(dāng)其鹽形口服給藥時，從具有高溶解度的胃轉(zhuǎn)移到具有低溶解度的小腸可以誘導(dǎo)過飽和，并能夠維持較長時間[12]。Nielsen等[13]通過噴霧干燥制備無定形呋塞米（furosemide）鈉鹽，大鼠經(jīng)口給藥后，能夠很快到達過飽和狀態(tài)并維持較長時間用于吸收。

對于所有水溶性差的化合物，將其制成鹽并不是通用的方法，中性化合物就不適合這種方法。此外，過飽和維持的時間有限。但是鹽有可能以非常細的固體形式沉淀出來，提高溶出速率，從而增加吸收。因此，在采用鹽形的時候，需要考慮多重因素。

1.2.5 前體藥物一些前體藥物也常被設(shè)計用于改善藥物的吸收。前藥被吸收后，會被酶裂解釋放母藥，由于母藥的低溶解度，在體內(nèi)可能會產(chǎn)生過飽和溶液，從而增加藥物吸收的驅(qū)動力。二芳基α-d-吡喃甘露糖苷的磷酸酯前藥[14]用于治療尿路感染，磷酸酯前藥水解產(chǎn)生過飽和溶液，使得細胞層間的濃度梯度增加，從而促使藥物的體內(nèi)吸收。前藥的使用還可以改善水溶性差的藥物的透皮給藥[15]。通常會在前藥中增加一種促進劑，以增加藥物在角質(zhì)層的運輸。給藥時，前藥在皮膚表面通過水解釋放母體藥物，瞬時形成超高過飽和藥物濃度，增加藥物的滲透。

綜上，SDDS已經(jīng)廣泛應(yīng)用于制劑發(fā)展中。不同的藥物由于其自身特性可能適合不同的制劑方法，因此在設(shè)計SDDS的時候，需要充分考慮藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)，選擇最優(yōu)的制劑方案。

2 沉淀抑制劑的分類

沉淀抑制劑能夠在體內(nèi)長時間保持藥物的高度過飽和狀態(tài)，從而促進吸收。用于難溶性化合物過飽和制劑中的沉淀抑制劑包括聚合物、表面活性劑和環(huán)糊精等。表2列舉了一些沉淀抑制劑的應(yīng)用實例。

表2 過飽和制劑中的沉淀抑制劑Table 2 Examples of precipitation inhibitors in supersaturated formulations

2.1 聚合物

一些聚合物即使在非常低的質(zhì)量分?jǐn)?shù)（0.01%～0.05%）下，也會抑制藥物結(jié)晶過程[16-17]。常見聚合物包括：纖維素衍生物，例如HPMC、HPMCAS、甲基纖維素（methyl cellulose，MC）、乙基纖維素（ethyl cellulose，EC）以及羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose，HPC）等；乙烯基聚合物，例如PVP、聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）以及聚乙烯吡咯烷酮共聚 物（polyvinylpyrrolidone copolymer，PVPVA） 等；環(huán)氧乙烷聚合物，例如PEG等。

2.1.1 羥丙基甲基纖維素HPMC已被用作多種制劑中的沉淀抑制劑。Tsunashima等[6]通過溶劑蒸發(fā)法用乳糖、EC和HPMC制備他克莫司的緩釋固體分散體。體外釋放研究表明，3種固體分散體均具有延長的釋放曲線，由HPMC制備的制劑能夠增強并維持他克莫司的過飽和度高達24h，而不含HPMC的制劑在4h后過飽和度就迅速下降。在其他固體分散體制劑[18-19]中也能觀察到HPMC對藥物的沉淀抑制作用和口服吸收的改善。

除了用于固體分散體，HPMC也可用于脂質(zhì)制劑。磷蝦油（krill oil，KO）的有效成分為二十碳五烯酸（eicosapntemacnioc acid，EPA），在其S-SEDDS的研究中，HPMC被用作沉淀抑制劑[20]。KO/S-SEDDS口服給藥后，EPA 約 2～3h達到Cmax，與其他組相比，KO/S-SEDDS具有最高的口服吸收。還有很多S-SEDDS利用HPMC的沉淀抑制作用提高藥物的口服生物利用度[21]。此外，HPMC相對分子質(zhì)量對于藥物的沉淀抑制作用也有一定的影響[22]。

2.1.2 PVPPVP也是一種常見的沉淀抑制劑。為了提高環(huán)孢素A（cyclosporine A）的生物利用度，將不同種類的聚合物（HPC、PVP-VA64和PVP）作為沉淀抑制劑加入到其SEDDS制劑中制成S-SEDDS，其中PVP的作用最好。在體外透析實驗中，PVP能夠有效地減緩藥物沉淀，且含有PVP的過飽和制劑最穩(wěn)定[23]。Chen等[24]發(fā)現(xiàn)含有0.5%PVP K17的S-SMEDDS在水性介質(zhì)中能夠抑制沉淀并維持靛玉紅（indirubin）濃度高達2h，且其生物利用度比不含PVP K17的制劑高1.3倍。不同相對分子質(zhì)量的PVP對于藥物有著不同的沉淀抑制作用[25-26]，PVP也可用作共晶[27]中的沉淀抑制劑。Brouwers等[28]評估了不同纖維素衍生物和PVP對難溶性藥物在人體腸液中穩(wěn)定性的影響，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定程度依賴于藥物與聚合物的共同作用。

2.1.3 醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯文獻 [29]報道，很少量的 HPMCAS（5mg·L-1）就能有效抑制塞來昔布（celecoxib）固體分散體的結(jié)晶。Pinto等[7]通過體外過飽和研究評估了HPMC以及HPMCAS-L、HPMCAS-M和HPMCAS-H對坎地沙坦西酯（candesartan cilexetil）固體分散體的沉淀抑制效果。結(jié)果表明，HPMCAS-M是所有聚合物中效果最好的沉淀抑制劑。有文獻利用溶劑轉(zhuǎn)移法[30]研究了17種具有不同結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的聚合物、表面活性劑以及環(huán)糊精等輔料對于伊曲康唑（itraconazole）的沉淀抑制作用，發(fā)現(xiàn)只有HPMCAS效果最好，其固體分散體在溶出實驗中能維持較高的過飽和度。

很多情況下會聯(lián)合使用幾種聚合物來增加晶體抑制效果以及制劑的穩(wěn)定性。例如，Xie等[29]使用HPMCAS/PVP制備塞來昔布固體分散體，改善了藥物釋放和結(jié)晶穩(wěn)定性。

2.2 表面活性劑

眾所周知，表面活性劑具有增加藥物溶解和降低過飽和度的能力。當(dāng)表面活性劑以超過其臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）加入過飽和溶液中時，藥物溶解的增加會導(dǎo)致過飽和度降低，從而抑制成核和晶體生長。表面活性劑可以改善藥物分子的溶劑化，從而增加成核和晶體生長期間溶劑化所需的活化能。一些常見的表面活性劑有聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯（polyethyleneglycol-15-hydroxystearate，Solutol HS15）[31]，十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate，SDS）[31]和 TPGS[32]等。

在固體分散體制劑中添加表面活性劑，不僅可以增加藥物與輔料的混合，還能改善固體分散體的潤濕性，促使藥物溶解的增加和物理穩(wěn)定性的提高[33]。Beig等[34]制備了依托泊苷（etoposide）的TPGS固體分散體。高于 CMC（0.3g·L-1）的 TPGS 能夠增加依托泊苷的溶解度，且其固體分散體能夠到達較高的過飽和度。TPGS存在時能夠顯著增加依托泊苷在大鼠體內(nèi)的吸收。Brewster等[35]評估了不同表面活性劑在共溶劑法誘導(dǎo)的酸性介質(zhì)中對伊曲康唑過飽和溶液的穩(wěn)定能力。實驗表明，伊曲康唑在沒有表面活性劑的情況下立即沉淀，表面活性劑的存在能夠維持較長時間的過飽和度。

2.3 環(huán)糊精

CD是由α-D-吡喃葡萄糖單元與α-1，4-糖苷鍵連接在一起組成的環(huán)狀低聚糖，它們能夠在其腔內(nèi)捕獲各種大小合適的疏水藥物分子，形成包合物，改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì)[36]，增加其溶解并降低過飽和度，從而降低成核和晶體生長的速率。HP-β-CD和磺丁基醚-β-CD（sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE-β-CD）已被廣泛應(yīng)用于藥物遞送系統(tǒng)。

Li等[37]研究了CD對姜黃素（curcumin，CUR）口服吸收的改善。實驗通過共溶劑凍干的方法制備CUR-HP-β-CD，其溶出速率與溶解度相比于游離藥物均有顯著提高，且CD包合物的形成提高了姜黃素的口服生物利用度。

CD不僅有增溶作用，還能穩(wěn)定過飽和溶液。Brewster等[35]研究了 HP-β-CD 和 SBE-β-CD 對伊曲康唑過飽和溶液的穩(wěn)定作用，發(fā)現(xiàn)2種CD均能維持過飽和狀態(tài)高達2h，且CD對于過飽和溶液的穩(wěn)定作用優(yōu)于其他表面活性劑。從熱力學(xué)角度來說，CD可以增加表觀平衡溶解度，從而降低過飽和程度；動力學(xué)上，它們還可以通過氫鍵與晶體相互作用，影響結(jié)晶過程。此外，CD可以增強水的黏附性，從而抑制結(jié)晶，延緩藥物沉淀。CD的作用通常歸因于包合物的形成，但CD也會與藥物形成非包合物，比如CD聚集體[38]。

綜上，不同的沉淀抑制劑可以通過不同的作用延緩藥物沉淀，從而維持過飽和狀態(tài)的穩(wěn)定。目前沒有定論哪個沉淀抑制劑效果最好，所以對于特定的藥物仍然需要具體評估，沉淀抑制劑的類型、相對分子質(zhì)量，以及與藥物的相互作用等因素均需要充分考慮。

3 藥物沉淀及其抑制機制

3.1 藥物沉淀（結(jié)晶）

藥物從過飽和溶液中沉淀實際上就是重結(jié)晶的過程。重結(jié)晶過程比較復(fù)雜，主要受到環(huán)境和溶液物理條件的影響，包括溶液組成、雜質(zhì)、成核、晶體生長、溶液飽和度與過飽和度、溫度以及pH等。

過飽和溶液的特征在于其化學(xué)勢比飽和溶液高。從熱力學(xué)角度來看，化學(xué)勢的差異是藥物沉淀的主要驅(qū)動力。藥物從過飽和溶液中結(jié)晶主要由2個過程組成：成核和晶體生長。成核和生長通常是同時發(fā)生的，物理條件決定了哪個過程占據(jù)主導(dǎo)因素。過飽和溶液中，溶解的溶質(zhì)分子首先形成小團簇/聚集體（成核），然后生長為宏觀晶體（晶體生長）。盡管過飽和溶液中的藥物結(jié)晶是熱力學(xué)過程（Gibbs自由能降低），成核過程仍需要活化能。如果活化能過高，就不能形成新的晶體，即會出現(xiàn)亞穩(wěn)態(tài)的過飽和溶液。能夠維持一段時間而不結(jié)晶的過飽和濃度范圍被稱為亞穩(wěn)區(qū)，所以通過沉淀抑制劑來維持過飽和也可以看成是增加亞穩(wěn)區(qū)的范圍。

根據(jù)經(jīng)典成核理論，成核速率（J）可用公式1表示[39]：

其中，A指前動力學(xué)因子，k為玻爾茲曼常數(shù)，T為絕對溫度，γ為界面自由能，v為分子體積，S為過飽和度。公式1假設(shè)成核是均質(zhì)的并且成核過程中形成的分子簇是球形的。

一旦溶液中的分子簇到達臨界大小，晶體生長開始。臨界簇被定義為具有最大界面能的分子簇，此時的分子半徑被稱為臨界半徑，用r表示。晶體生長基本上由2個步驟組成：1）分子從過飽和溶液擴散到晶體表面；2）分子從晶體表面整合到晶格中。每個粒子的生長速率（即半徑r的增加速率）符合公式2[40]：

其中，D為分子的擴散系數(shù)，k+為表面整合因子，NA為阿伏伽德羅常數(shù)，C－Ceq為本體濃度與靠近分子簇表面的溶液濃度之間的差異（假設(shè)其表面與分子簇處于平衡狀態(tài)）。

3.2 沉淀抑制機制

3.2.1 氫鍵作用研究表明[41]，一些聚合物對藥物結(jié)晶的抑制可歸因于其對藥物成核的抑制。Raghavan等[42]研究了不同聚合物（HPMC、MC、PVP和PEG400）對醋酸氫化可的松（hydrocortisone acetate，HA）結(jié)晶過程的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，沒有聚合物時藥物自發(fā)成核，而聚合物的存在抑制了藥物成核。在溶液中，藥物分子與聚合物分子締合形成藥物-聚合物氫鍵，增加了成核活化能，使得成核過程減緩。藥物-聚合物結(jié)合的強度決定了成核所需的時間。HA具有3個羰基（氫鍵受體）和2個羥基（氫鍵供體），由于HPMC富含羥基基團，而PVP只有一個羰基，因此HPMC形成氫鍵的作用比PVP強，結(jié)晶抑制效果更好。

表面活性劑也可與藥物分子形成氫鍵，從而抑制藥物結(jié)晶。Raut等[43]研究了幾種難溶性藥物的TPGSSEDDS制劑，發(fā)現(xiàn)藥物和TPGS之間的氫鍵作用是沉淀抑制的主要因素。TPGS含有琥珀酸酯基團，可作為氫鍵受體，其可與含有氫鍵供體的藥物分子結(jié)合并抑制其沉淀。已選藥物中，普羅布考（probucol）和卡馬西平（carbamazepine）具有極強的氫鍵供體，所以形成的氫鍵作用很強，因而沉淀較緩。而孕酮（progesterone）沒有氫鍵供體，立刻沉淀。

除了抑制成核，藥物-聚合物之間的氫鍵作用還能抑制晶體生長。Xie等[44]發(fā)現(xiàn)硫酸沙丁胺醇（salbutamol sulfate）富含氫鍵供體，PVP與硫酸沙丁胺醇晶體表面的官能團形成氫鍵的傾向較高，所以具有較強的晶體生長抑制作用。在其他研究[45]中也發(fā)現(xiàn)硫酸沙丁胺醇與PVP之間能夠形成較強的氫鍵作用，并通過分子模擬得到證實[46]。

對于富含氫鍵供體（羥基、酰胺基等）的藥物，具有氫鍵受體的聚合物如PVP可通過聚合物-藥物氫鍵作用來抑制藥物沉淀；而富含氫鍵供體的聚合物如纖維素衍生物更適合含有氫鍵受體（羰基、酰胺基、硝基等）的藥物。此外，空間位阻的存在也可能導(dǎo)致聚合物與藥物的氫鍵結(jié)合能力減弱。

3.2.2 疏水作用研究表明，親脂性越高的聚合物能更有效地抑制藥物沉淀[47-48]。這是因為具有較高親脂性的聚合物能更有效地吸附在晶體表面，從而增強抑晶作用。聚合物吸附過程取決于聚合物的性質(zhì)、溶劑的性質(zhì)以及吸附劑表面等因素。聚合物通過占據(jù)晶體表面的吸附位點抑制藥物分子從溶液整合到晶格中，吸附在晶體表面的聚合物形成吸附層，從而阻止藥物結(jié)晶。聚合物疏水性的提高可以增加聚合物在晶體表面的吸附，從而增強對藥物沉淀的抑制。

Rasenack等[49]發(fā)現(xiàn)HPMC、PVA和甲基羥乙基纖維 素（methyl hydroxyethyl cellulose，MHEC） 通 過 在晶體周圍形成吸附層而有效地抑制ECU-01（一種具有抗炎特性的低分子酶抑制劑）的晶體生長。一些研究還證實親水性聚合物PEG不能吸附到晶體表面，因此沒有結(jié)晶抑制的能力[50]。Schram等[51]研究了疏水性不同的聚合物對非洛地平（felodipine）晶體生長速率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，極親水和極疏水的聚合物對晶體生長抑制無效，而中等疏水性的聚合物的抑制效果最好。這可能是因為親水性聚合物更易與溶劑分子相互作用，而高度疏水的聚合物往往與其他單體單元相互作用。這2種情況都會降低聚合物對藥物晶體表面的吸附，減少其表面覆蓋率，從而降低其抑制作用。

3.2.3 聚合物相對分子質(zhì)量和鏈長聚合物的相對分子質(zhì)量和鏈長對結(jié)晶抑制的作用主要是通過影響其吸附能力實現(xiàn)的。相對分子質(zhì)量較高的聚合物通常比相對分子質(zhì)量較低的聚合物能更有效地維持過飽和狀態(tài)。Patel等[52]研究了不同相對分子質(zhì)量的 PVP K12、PVP K16-18、PVP K29-32對吲哚美辛過飽和溶液的晶體抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PVP K29-32對吲哚美辛的吸附程度最大，能夠更好地抑制結(jié)晶。另一項研究中[53]，高相對分子質(zhì)量的PVP K90比低相對分子質(zhì)量的PVP K12和PVP K29-32抑制無定形非洛地平結(jié)晶的效果更好。

值得注意的是，具有高相對分子質(zhì)量的聚合物并不總是表現(xiàn)出最強的抑制作用。Xie等[44]評估了PVP K10、PVP K25、PVP K40 以及 PVP K360 對硫酸沙丁胺醇的抑制性能。對于相對分子質(zhì)量在 10000～40000范圍內(nèi)的PVP來說，PVP對晶體生長的抑制作用隨著相對分子質(zhì)量的提高而增強（PVP K40＞PVP K25＞PVP K10），但是PVP K360（具有最高相對分子質(zhì)量，即360000）的抑制作用最弱。研究發(fā)現(xiàn)可能是由于PVP K360的空間位阻（大分子結(jié)構(gòu)），不容易吸附到晶體表面。

3.2.4 溶液黏度晶體生長速率與溶液中特定化合物的擴散速率成正比。溶液黏度增加，其擴散速率降低，結(jié)晶減緩。然而，關(guān)于溶液黏度對于藥物結(jié)晶抑制的作用眾說紛紜。一些文獻（如文獻[54]）發(fā)現(xiàn)黏度的增加會降低擴散速率，從而影響藥物沉淀；其他一些研究（如文獻[55]）則發(fā)現(xiàn)溶液黏度對于藥物結(jié)晶的抑制作用可以忽略不計。

藥物沉淀主要分為成核和晶體生長，藥物沉淀的抑制主要是通過抑制其成核或者晶體生長過程。藥物沉淀的抑制可以通過熱力學(xué)或動力學(xué)實現(xiàn)。熱力學(xué)抑制主要是通過增溶作用提高藥物的表觀溶解度，從而降低過飽和度，抑制結(jié)晶速率。常見的通過熱力學(xué)作用抑制藥物沉淀的增溶劑包括表面活性劑、助溶劑和CD等。動力學(xué)抑制則是通過抑制或延緩藥物沉淀來實現(xiàn)，當(dāng)聚合物用作藥物沉淀抑制劑時，主要是通過動力學(xué)抑制起效，因為它們可以與藥物相互作用或者改變?nèi)軇┑男再|(zhì)，從而干擾晶體成核或者生長[56]。藥物沉淀的抑制作用取決于藥物、沉淀抑制劑和溶劑的性質(zhì)。沉淀抑制劑的濃度、相對分子質(zhì)量、結(jié)構(gòu)以及與藥物的相互作用等對沉淀抑制均有一定的影響[57]，所以在選擇沉淀抑制劑時需要綜合考慮這些因素。

4 過飽和的體外測定

為了評估藥物的過飽和潛力以及沉淀抑制劑的抑制能力，首先需要誘導(dǎo)過飽和。產(chǎn)生過飽和的方法有很多，包括溶劑蒸發(fā)法、溶劑轉(zhuǎn)移法（solvent-shift method）、pH轉(zhuǎn)移法（pH-shift method）、電位滴定法（potentiometric method）、不穩(wěn)定高能形式的溶出等，其中溶劑轉(zhuǎn)移法和pH轉(zhuǎn)移法最常見。

4.1 溶劑轉(zhuǎn)移法

溶劑轉(zhuǎn)移法也叫共溶劑淬滅法，是產(chǎn)生過飽和最常用且簡單的方法[30,58]。該方法首先將藥物溶解在具有較大溶解度的溶劑中（多為有機溶劑），然后取出一部分（含有高濃度藥物）分散在水相中以形成過飽和態(tài)。這個方法中使用的溶劑有很多，包括乙醇[59]、二甲基亞砜（dimethylsulfoxide，DMSO）[58]、二甲基乙酰胺（dimethylacetamide，DMA）[60]、二甲基甲酰胺（dimethylformamide，DMF）[61]以及 PEG[62]等。已知藥物在水性介質(zhì)中的溶解度，通過調(diào)節(jié)共溶劑溶液中的藥物濃度或者溶液轉(zhuǎn)移的量，可以設(shè)定任何所需的初始過飽和度。值得注意的是，實驗中需要考慮溶劑的加入對藥物的增溶作用。

溶劑轉(zhuǎn)移技術(shù)廣泛適用于水溶性差的藥物，其能夠以較高濃度溶解在有機溶劑中。由于藥物溶液的使用，過飽和的產(chǎn)生變得簡單方便，而且僅需要用到很少量的化合物。因此，高通量的溶劑轉(zhuǎn)移法在早期藥物研究中很受歡迎。但是，溶劑轉(zhuǎn)移法的生物相關(guān)性仍有待研究。

4.2 pH轉(zhuǎn)移法

對于弱堿性藥物，可以用pH轉(zhuǎn)移法產(chǎn)生過飽和狀態(tài)。電離的弱堿性化合物的溶解度通常顯著高于其非電離形式。因此，將溶液pH從低于化合物pKa的值調(diào)至更高可以用于產(chǎn)生過飽和狀態(tài)。與溶劑轉(zhuǎn)移法相比，pH轉(zhuǎn)移法對于弱堿性化合物來說更具生物相關(guān)性，因為藥物從胃轉(zhuǎn)移至小腸時發(fā)生的pH變化可能在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生過飽和。pH轉(zhuǎn)移法可以在一個隔室中進行，例如，可在堿性藥物的酸性溶液中添加緩沖劑以增加溶液pH[63]。當(dāng)然，這種方法也可通過兩室模型實現(xiàn)[64]。還有文獻[65]使用pH轉(zhuǎn)移法研究不同聚合物對酮康唑（ketoconazole）溶出和重結(jié)晶行為的影響。

4.3 電位滴定法

用于研究可電離藥物過飽和現(xiàn)象的另一種方法是電位滴定法，也叫CheqSol方法[66]。電位滴定法提供了量化過飽和程度和持續(xù)時間的方法。簡而言之，需要滴定藥物溶液，并在此期間測定溶液的pH和UV吸光度。開始時，調(diào)節(jié)溶液pH使得藥物以其電離形式完全溶解。然后添加一定量的滴定劑（堿性化合物用KOH，酸性化合物用HCl）反滴定溶液，形成不溶的非電離形式，產(chǎn)生過飽和以及隨后的沉淀。過飽和體現(xiàn)在表觀吸光度的增加，這通常由光學(xué)探針測定。一旦形成足夠量的沉淀物，溶液就趨于平衡，在此過程中微小的pH變化可用于計算中性物質(zhì)的濃度隨時間的變化。只要準(zhǔn)確知道藥物的pKa、濃度，以及滴定劑的總體積和濃度，就可使用質(zhì)量和電荷守恒方程計算[67]。

滴定過程中測定的濃度-時間曲線能夠更直觀地反映過飽和溶液到達的程度及持續(xù)時間。因此，CheqSol方法也可用于研究聚合物對可電離藥物的過飽和穩(wěn)定性的影響。

在實際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)實驗條件以及化合物的物理化學(xué)性質(zhì)選擇合適的方法。理論基礎(chǔ)的缺乏以及藥物開發(fā)的實驗需要推動了高通量過飽和度測定方法的發(fā)展。高通量測定方法能夠快速產(chǎn)生過飽和，同時僅消耗少量的化合物。過飽和的高通量測定通常與在線檢測技術(shù)相結(jié)合，從而產(chǎn)生即時結(jié)果。Warren等[68]聯(lián)合采用溶劑轉(zhuǎn)移法和濁度測量法，測定達那唑（danazol）在不同聚合物存在時的沉淀動力學(xué)。

5 結(jié)語

過飽和的產(chǎn)生和穩(wěn)定常被用來改善難溶性藥物的體內(nèi)吸收，近年來對于SDDS的研究也越來越多。沉淀抑制劑已被廣泛用于維持體內(nèi)的過飽和狀態(tài)，從而改善藥物的生物利用度。雖然本綜述介紹了各種成功應(yīng)用SDDS的實例，但我們對過飽和知識的了解仍然存在很多空白，因此需要更多的基礎(chǔ)研究。沉淀抑制劑的合理選擇對過飽和制劑的開發(fā)尤為重要，但人們對其抑制機制方面的了解還有待提高，特別是在分子水平上。從技術(shù)角度來看，目前對沉淀動力學(xué)和沉淀抑制機制的理解比較局限。因此，對于成核和晶體生長過程中藥物和沉淀抑制劑之間相互作用的理解將會促使我們更有針對性地選擇沉淀抑制劑。從生物制藥的角度來看，關(guān)于胃腸生理學(xué)對體內(nèi)過飽和的影響尚不清楚，因此研究影響過飽和產(chǎn)生和穩(wěn)定的體內(nèi)因素對于SDDS的生物相關(guān)評估至關(guān)重要。對于過飽和概念的理解以及沉淀抑制劑的分類和抑制機制的研究，能幫助我們合理設(shè)計SDDS，并對水溶性差的藥物進行更深入的探索和利用。