曲 幽，杜 闖，李靖若

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院乳腺外二科，河南鄭州450052)

乳腺癌是源于乳腺上皮組織的一種惡性腫瘤，占所有惡性腫瘤的23%，自20世紀70年代末起，乳腺癌的患病率不斷升高，全世界每年有130萬人被確診為乳腺癌，約有40萬人死于乳腺癌。目前，乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤之一，并且在全世界占女性惡性腫瘤病死率的首位[1-3]。乳腺癌是一種異質性疾病，其預后以及對化療的反應方面差別較大[4]。對乳腺癌患者而言，新輔助化療后的病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)在中短期預后方面有著明確價值，是目前正在進行的評估新輔助化療潛在益處的主要目標之一[5]。并有研究提出pCR與無事件生存期、無病生存期和整體生存期一樣能夠作為預測長期臨床獲益的替代終點[5-7]。

乳腺癌的生物學行為與機體炎癥反應激活密切相關，炎癥與免疫在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移中起著重要作用[5-10]。其中外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophils-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)等機體非特異性系統(tǒng)性炎癥指標，能夠靈敏反映機體炎癥反應狀態(tài)[5,8,11]。研究[8,12]表明，PLR和NLR與鼻咽癌、胰腺癌、腸癌、卵巢癌、食管癌、前列腺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤的進展均有相關性。本研究旨在評估乳腺癌患者新輔助化療的pCR情況與新輔助化療前患者PLR水平的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月至2018年6月期間鄭州大學第一附屬醫(yī)院診治的242例乳腺癌患者臨床資料。納入標準：空心針穿刺病理活檢結果為乳腺癌并接受新輔助化療的患者，此前并未接受過任何抗腫瘤治療且化療方案均為TEC方案(均不含靶向治療藥物)，并能獲得化療前血常規(guī)結果及療效評價結果等完整的臨床資料。排除標準：雙側乳腺癌；炎性乳腺癌；接受新輔助化療的周期小于3次；急慢性感染性疾??；妊娠；慢性疾病或自身免疫系統(tǒng)疾病(慢性肝病、終末期腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血液系統(tǒng)疾病、其他惡性腫瘤等)；服用特殊藥物；Ⅳ期轉移性乳腺癌。

1.2 分析方法收集患者年齡、月經狀態(tài)、腫瘤分型、分期、分級、新輔助化療前(1個月內)的血常規(guī)結果以及化療方案(藥物、劑量、周期)。在患者接受新輔助化療3～6周期后評估并實施手術，以術后病理評價新輔助化療療效，療效評價指標為pCR[8]。pCR定義為乳腺原發(fā)灶和轉移的區(qū)域淋巴結均找不到惡性腫瘤的組織學證據(jù)，或僅存原位癌成分。免疫組化檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)的表達。ER和PR陽性標準為陽性細胞數(shù)>10%。通過免疫組化或熒光原位雜交分析Her-2的表達。所有強陽性(+++)病例的免疫組化染色，或Her-2的表達至少是腫瘤細胞中CEP17表達的2倍均認為Her-2陽性。乳腺癌分期參考第7版美國癌癥分期聯(lián)合委員會指南。乳腺癌分子分型參考2017年中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南。PLR為血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值。

1.3 化療方案新輔助化療方案均為TEC方案(多西他賽75mg·m-2+吡柔比星70 mg·m-2+環(huán)磷酰胺500 mg·m-2，21 d為1周期)。新輔助化療方案中均不含靶向治療藥物。

2 結果

2.1 納入病例基本特點本研究共包括242例患者，中位年齡45(25～62)歲，其中45～54歲者占47.1%。其中143例(59.1%)患者處于疾病的進展期(Ⅱb期45.5%，Ⅲa期8.3%，Ⅲb期4.1%，Ⅲc期1.2%)，167例(69.0%)患者淋巴結受到侵犯(N1～3)。此研究病例腫瘤亞型分布如下:Luminal A型14例(5.8%);Luminal B型，Her-2陰性84例(34.7%)；Luminal B型，Her-2陽性20例(8.3%)；Her-2擴增型54例(22.3%)；三陰性70例(28.9%)。在這項研究中，90例(37.2%)患者達到pCR，pCR率最高的分子分型是三陰性乳腺癌46例(65.7%)及Her-2擴增型乳腺癌18例(33.3%)。納入研究對象基本資料見表1。

表1 242例乳腺癌患者基本資料

續(xù)表1

2.2 PLR截斷值選取本研究計算的242例患者的PLR，其治療前PLR為45.0～332.4(119.8±42.1)。根據(jù)PLR與pCR的關系繪制ROC曲線(圖1)，PLR與pCR關系曲線下面積為0.542；同時根據(jù)約登指數(shù)，取146.7為PLR的截斷值。

2.3 不同臨床病理特征患者PLR的比較將242例患者分為高PLR組(PLR>146.7)及低PLR組(PLR≤146.7)。高PLR組包括48例(19.8%)患者，低PLR組包括194例(80.2%)患者。PLR與月經狀態(tài)顯著關聯(lián)(P=0.001)。此外, 在pCR患者中, 低PLR組的頻率高于高PLR組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.022)。PLR與年齡、臨床分期、病理類型、組織學分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)無關，與是否達到pCR及月經狀態(tài)有關。低PLR組的pCR率明顯高于高PLR組(40.7%vs22.9%,P=0.022)。見表2。

圖1 乳腺癌患者新輔助化療前外周血PLR水平與pCR關系的ROC曲線

表2 低PLR組和高PLR組乳腺癌患者臨床病理特征比較 n(%)

續(xù)表2

注:1)為Fisher確切概率法

2.4 乳腺癌新輔助化療后是否達到pCR預測因素的單因素和多因素分析單因素分析表明，組織學分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、分子分型以及PLR都與乳腺癌患者新輔助化療后是否達到pCR顯著相關(表3)。將組織學分級、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、分子分型以及PLR作為自變量，乳腺癌患者新輔助化療后是否pCR作為因變量納入Logistic回歸分析模型。多因素分析表明，組織學分級、分子分型及PLR與乳腺癌患者新輔助化療后是否達到pCR顯著相關(表4)。其中，低PLR組患者pCR率顯著高于高PLR組患者(OR=0.450，95%CI=0.204～0.995，P=0.048)。

表3 乳腺癌患者新輔助化療后是否達到pCR預測因素的單因素分析

注:1)為Fisher確切概率法

表4 乳腺癌患者新輔助化療后是否達到pCR預測因素的多因素分析

3 討論

炎癥是惡性腫瘤的特征之一，通常有復雜的宿主-腫瘤關系[13]。許多研究[9，14]表明，腫瘤的進展及預后不僅與腫瘤的臨床分期及分化程度相關，也與其引起的全身炎癥反應等關系密切[9，14]。腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉移等過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用，長期的炎癥微環(huán)境所產生的炎癥介質(趨化因子、細胞因子、生長因子等)給予惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的培養(yǎng)基，協(xié)助腫瘤細胞異常增殖、生成血管；而惡性腫瘤又進一步趨化、聚集炎癥細胞，促進了炎癥反應，兩者加劇疾病進展，促進腫瘤的生長、發(fā)展及轉移[9，11]。故而炎癥反應相關指標PLR、NLR等受到研究人員越來越多的重視。

淋巴細胞是已知的負責對腫瘤產生免疫反應的細胞，若淋巴細胞減少，機體對腫瘤的免疫監(jiān)視減弱，同時淋巴細胞介導的細胞毒性作用下降，提示了機體抗腫瘤免疫力下降并為惡性腫瘤提供了生長環(huán)境[8，12]。血小板參與了腫瘤細胞的生長與擴散，其能誘導內皮細胞增生并產生新的血管，促進腫瘤的生長及發(fā)展，而其釋放的血小板因子4、血小板衍生因子、轉化生長因子、血管內皮生長因子等也能刺激腫瘤的分化、增殖[8，11,14]。因此，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，淋巴細胞減少，血小板升高，也對應著PLR升高。

新輔助化療具有與術后輔助化療完全不同的作用機制，但不論是術前化療還是術后化療，都不會影響整體生存期[4]。新輔助化療一方面能夠降低腫瘤分級、縮小原發(fā)病灶，提高局部控制率、保乳率及無瘤生存率，降低手術風險，提高根治性手術切除率；同時能夠控制全身亞臨床病灶及微轉移，預測化療敏感性，早期評估化療效果，減少腫瘤細胞耐藥性，指導術后輔助化療[2，4,11-12]。在乳腺癌的新輔助化療中，達到pCR的患者預后往往優(yōu)于未達到pCR的患者[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療前外周血PLR水平可以在一定程度上預測接受新輔助化療的患者能否達到pCR，即PLR水平越高，pCR可能性越小，預后越差；PLR水平越低，pCR可能性越大，預后越佳。同時，有研究[11]指出新輔助化療患者低PLR也表示了化療敏感性高，提示PLR可作為新輔助化療治療效果的預測指標。

治療前PLR水平與新輔助化療后患者是否達到pCR的關系的研究相對較少。研究[11]發(fā)現(xiàn),對于接受新輔助化療的乳腺癌患者，低PLR患者的pCR、無病生存率和總生存率較高，因此PLR可作為其預后的指標。Xu等[9]的研究也表明，低PLR乳腺癌患者新輔助化療治療效果較好，且具有更高的緩解率。Cuello-López等[5]發(fā)現(xiàn), 新輔助化療的乳腺癌患者,其中低PLR(<150)組患者pCR率更高，并且這些結果更容易從Her-2擴增型乳腺癌及三陰性乳腺癌中觀察到。陳茂山等[8]的研究結果提示，PLR對乳腺癌患者預后具有一定的價值，但在不同分子亞型乳腺癌中是否具有相同的預測價值有待進一步研究。也有研究[10]表明，乳腺癌患者術前PLR與其預后無明顯相關性，且高PLR和低PLR組患者的總生存率無明顯差異。我們的研究結果表明,PLR與pCR有關, 低PLR組患者pCR率顯著高于高PLR組患者(OR=0.450，95%CI=0.204～0.995，P=0.048)。這些數(shù)據(jù)支持PLR作為pCR預測指標，并一定程度上反映預后結果。造成這些研究結果差異的原因一方面可能是血小板在惡性腫瘤的炎癥微環(huán)境中敏感性不高；另一方面也可能是由于各研究中PLR未有明確的臨界值，樣本的數(shù)量、研究方式等都會對其產生影響。

總之，新輔助化療前外周血低水平PLR預示著患者達到pCR的可能性越大，其無病生存、總生存等預后結果越好；PLR水平升高提示患者預后越差。PLR在臨床中獲取簡便，不增加額外檢測費用，可以為乳腺癌患者提供一定程度上的預后預測指標。當然，其特性及敏感性還有待進一步研究。