孫媛媛,張明智

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

外周T細(xì)胞淋巴瘤是一組異質(zhì)性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，約占非霍奇金淋巴瘤的10%。而肝脾T細(xì)胞淋巴瘤約占外周T細(xì)胞淋巴瘤的1%～2%，在亞洲約為0.2%，是一種罕見(jiàn)的淋巴瘤類型。Farcet等[1]于1990年首次描述了該疾病。其主要表現(xiàn)為發(fā)熱，肝、脾腫大，全血細(xì)胞減少等。目前，肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療方法包括脾切除、環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松+表柔比星(CHOP)方案化療、類CHOP方案化療及含吉西他濱、左旋門(mén)冬酰胺酶方案的化療，但其病情進(jìn)展快，易復(fù)發(fā)，生存期短?，F(xiàn)對(duì)我院經(jīng)臨床病理學(xué)診斷的10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床病理資料進(jìn)行總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討脾臟切除治療對(duì)患者生存預(yù)后的影響。

1 資料與方法

入組2013年1月至2017年12月我院收治的10例經(jīng)臨床病理學(xué)診斷為肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的患者，患者入院后詳細(xì)記錄個(gè)人信息，詢問(wèn)病史，進(jìn)行體格檢查，并行血常規(guī)、肝功能、腎功能、生化指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)等檢查，完善腹部超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)及骨髓穿刺檢查。對(duì)患者進(jìn)行隨訪，了解其治療方案、目前狀況或生存時(shí)間。該病為罕見(jiàn)淋巴瘤類型，病例數(shù)少，故我們同時(shí)對(duì)自1997年1月至2016年12月國(guó)內(nèi)報(bào)道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病例進(jìn)行分析總結(jié)，排除前期已接受過(guò)任何形式相關(guān)治療的患者及失訪的患者，共納入38例，根據(jù)是否行脾臟切除治療，分為切除脾臟組(19例)和未切除脾臟組(19例)。采用SPSS 23.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，生存資料分析用Kaplan-Meier法，并行l(wèi)og rank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本院10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者中，男4例，女6例，男女比為2：3，中位年齡36(20～71)歲。10例患者全部表現(xiàn)為脾臟腫大、乏力，其中8例合并肝臟腫大，7例伴發(fā)熱，7例伴淋巴結(jié)腫大，3例患者表現(xiàn)為腹痛，1例患者出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)疼痛及雙上肢皮疹，1例患者出現(xiàn)間斷口吐鮮血和化療后黑便。10例患者均無(wú)黃疸?？偨Y(jié)1997年1月至2016年12月國(guó)內(nèi)報(bào)道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者，男29例，女19例，中位年齡29(4～75)歲，發(fā)熱45例(94%)，肝臟腫大41例(91%)，脾臟腫大47例(98%)，淋巴結(jié)腫大21例(44%，有待進(jìn)一步探討)，2例(2%)累及中樞，1例(2%)累及皮膚。見(jiàn)表1、2。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查本院10例患者血常規(guī)均異常，表現(xiàn)為一系、二系或三系減低，白細(xì)胞(1～7.7)×109·L-1，血紅蛋白57～119 g·L-1,血小板(10～175)×109·L-1。監(jiān)測(cè)患者肝功能示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)6～201 u·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)7～178 u·L-1，其中3例患者肝功能明顯異常。乳酸脫氫酶(LDH)96～1 046 u·L-1。其余實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)明顯異常。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的48例患者，白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少分別為26例(54%)、32例(67%)、33例(69%)，ALT、AST異常分別為19例(40%)、16例(33%)。見(jiàn)表2。

2.3 病理及免疫組化本院10例患者中骨髓涂片3例異常，2例內(nèi)可見(jiàn)吞噬細(xì)胞，另1例中淋巴細(xì)胞占18.8%，異常淋巴細(xì)胞占8.4%，形似“淋巴瘤樣細(xì)胞”。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查除1例患者未查外，3例未累及，6例均可見(jiàn)異常T淋巴細(xì)胞。骨髓活檢：2例未查，7例無(wú)異常，1例內(nèi)散在或小灶性小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表達(dá)CD3標(biāo)記。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者CD3(+)，所有已查CD2、T細(xì)胞內(nèi)抗原1(T cell intracytoplasmic antigen 1,TIA-1)患者均為(+)，部分患者CD4、CD8、CD56、CD20為陽(yáng)性表達(dá)，部分患者為陰性表達(dá)。10例患者均未行αβ/γδ表型測(cè)定。此10例淋巴瘤患者病理均診斷為：非霍奇金淋巴瘤，肝脾T細(xì)胞淋巴瘤。收集的國(guó)內(nèi)報(bào)道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病例數(shù)據(jù)顯示，與以往報(bào)道相同，γδ型占絕大多數(shù)，而ɑβ型少見(jiàn)。所有行免疫組化相關(guān)檢查的患者中，18例(100%)CD2(+)，39例(98%)CD3(+),均不表達(dá)CD4、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，部分表達(dá)CD8、CD56、CD68、TIA-1。腫瘤細(xì)胞多侵及肝、脾、骨髓，經(jīng)統(tǒng)計(jì)有4例骨髓涂片顯示合并噬血，8例行骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查者中有5例異常，20例骨髓活檢者中14例異常。

2.4 治療及預(yù)后本院10例患者中，7例經(jīng)切除脾臟治療，3例未切除脾臟。后續(xù)患者分別行長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+潑尼松(VDCP)、吉西他濱+順鉑+地塞米松+培門(mén)冬酶(DDGP)、吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)、老年分割CHOP、吉西他濱+順鉑+地塞米松+沙利度胺(GDPT)等化療方案(表1)。10例患者中，3例患者已死亡，5例患者治療后定期復(fù)查或中藥維持，另2例患者隨訪至最后一次入院治療，出院后失訪。48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者回訪中，排除前期已接受過(guò)任何形式相關(guān)治療的患者及失訪的患者10例后，納入的38例患者分為2組。切除脾臟組19例在隨訪時(shí)間內(nèi)死亡7例，總生存時(shí)間(23.77+4.77)個(gè)月；未切除脾臟組19例在隨訪時(shí)間內(nèi)死亡11例，總生存時(shí)間(18.64+5.00)個(gè)月。2組的總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(63.2%、42.1%，P=0.065)。見(jiàn)圖1。

表1 本院10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床表現(xiàn)及隨訪

圖1 2組總生存曲線比較

3 討論

3.1 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病因目前,肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，已知異常染色體i(7q)為肝脾γδ T細(xì)胞淋巴瘤獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)[2]。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生還可能與免疫抑制及長(zhǎng)期抗原刺激有關(guān)，多發(fā)生于器官移植后及患自身免疫病的患者，這是因?yàn)檫@類患者長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑治療，如巰嘌呤類似物、腫瘤壞死因子α抑制劑，其發(fā)生肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)比正常人增高。瘧原蟲(chóng)感染、EB病毒感染導(dǎo)致患者長(zhǎng)期接受抗原刺激，也使其可能易患肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，但尚無(wú)明確證據(jù)。Ohshima等[3]應(yīng)用EBER探針原位雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在3例肝脾γδ T細(xì)胞淋巴瘤患者的腫瘤細(xì)胞中，EB病毒RNA高表達(dá),其中2例存在EB病毒末端重復(fù)序列克隆帶。同時(shí)，EB病毒感染可促進(jìn)細(xì)胞因子等分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞活化，故推測(cè)其在肝脾γδ T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病中發(fā)揮作用。而EB病毒常見(jiàn)于B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，T細(xì)胞中相對(duì)少見(jiàn)，部分病例雖EB病毒抗體持續(xù)高滴度,但是腫瘤細(xì)胞中EB病毒陰性，因此，研究認(rèn)為EB病毒感染在肝脾T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮非關(guān)鍵作用，可能僅為后期事件。

3.2 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)中青年男性患者多見(jiàn)，本研究結(jié)果男女比例與Weidmann等[4]報(bào)道的男女比例3：1有差別，分析可能與地區(qū)差異有關(guān)。患者長(zhǎng)期發(fā)熱、乏力，因肝脾腫大常感腹脹不適、腹痛，多有體質(zhì)量減低，伴或不伴淋巴結(jié)腫大，本次報(bào)道的10例患者中有7例存在淋巴結(jié)腫大，而收集的48例患者中21例存在淋巴結(jié)腫大，但這些病例并非全部對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，因此，尚不能肯定是腫瘤侵犯還是淋巴結(jié)反應(yīng)性增生，此外，患者還存在貧血、出血、黃疸等表現(xiàn)，部分患者合并噬血細(xì)胞綜合征。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展快，病程呈侵襲性，現(xiàn)有的針對(duì)該病的治療效果差，患者預(yù)后差，生存期短。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料總結(jié) n/N

3.3 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤檢查檢驗(yàn)結(jié)果外周血多為一系、二系或三系減少，血小板減少者更常見(jiàn)；ALT、AST、LDH、血沉可升高，可能與疾病易侵及骨髓及肝臟有關(guān)。腫瘤細(xì)胞多侵犯骨髓竇內(nèi)，脾臟主要為紅髓，而白髓萎縮或消失，沿肝竇浸潤(rùn)，表現(xiàn)為肝竇擴(kuò)張，而肝門(mén)常不受侵犯?；颊叨嗖扇∑⑴K切除、穿刺活檢、肝臟穿刺活檢，較少行腫大淋巴結(jié)活檢。病理活檢腫瘤細(xì)胞免疫表型多表現(xiàn)為CD2(+)、CD3(+)、CD4(-)、CD8(-)、CD5(-)、CD7(+)、C20(-)、CD45RO(+)、TIA-1(+)，不表達(dá)穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒性分子。在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的48例患者中，所有CD4均為(-)，而在本次報(bào)道的10例患者中存在部分陽(yáng)性者。Lu等[5]報(bào)道的17例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤中也存在1例CD4(+)。本研究病例中淋巴瘤骨髓侵犯相較Falchook等[6]報(bào)道的比例低，一方面可能與地區(qū)、人種差異有關(guān)，另一方面，48例患者行骨髓流式細(xì)胞術(shù)及骨髓活檢的病例較少，故總結(jié)的骨髓侵犯發(fā)生率并不能代表肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的骨髓侵犯比例，同時(shí)，我們應(yīng)該意識(shí)到，肝脾T細(xì)胞淋巴瘤作為一類高侵襲性腫瘤，有骨髓侵犯的可能性，因此，建議將骨髓活檢作為一種有用的診斷工具，為患者臨床診斷分期及治療提供依據(jù)[7]。腹部超聲及CT都可顯示患者肝脾腫大。原發(fā)性惡性脾淋巴瘤CT檢查可出現(xiàn)4種表現(xiàn):均勻彌漫型、粟粒結(jié)節(jié)型、多腫塊型及巨塊型[8]。

3.4 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤治療臨床上，大多患者采取脾臟切除術(shù)，一方面作為診斷方式，另一方面作為緩解臨床癥狀的治療手段。雖然經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)等發(fā)現(xiàn)，切除脾臟組總生存時(shí)間(23.77+4.77)個(gè)月，大于未切除脾臟組總生存時(shí)間(18.64+5.00)個(gè)月，并且總生存率切除脾臟組大于未切除脾臟組，但2組總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(63.2%、42.1%，P=0.065)。這提示該方法可改善外周血減少，預(yù)防脾破裂，但并不能控制疾病進(jìn)程，患者仍需接受化療，而目前暫無(wú)針對(duì)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床主要應(yīng)用CHOP方案、CHOP類似方案及包含吉西他濱、左旋門(mén)冬酰胺酶的化療方案等。馮燁等[9]發(fā)現(xiàn)年齡與患者預(yù)后有相關(guān)性，而性別、種族、Ann Arbor分期、診斷年份、是否行原發(fā)部位手術(shù)治療均與預(yù)后無(wú)相關(guān)性。Tanase等[10]回顧分析25例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者，其中18例行異基因造血干細(xì)胞移植，7例行自體造血干細(xì)胞移植，中位隨訪36個(gè)月，分別有2例和6例復(fù)發(fā)，因此化療后達(dá)到完全緩解的患者，為減少疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，建議患者行造血干細(xì)胞移植。嘌呤核苷類似物，如噴司他丁，對(duì)γδT細(xì)胞淋巴瘤具有選擇性殺傷作用，單藥治療可迅速有效減少循環(huán)的γδ腫瘤細(xì)胞，顯著改善肝脾腫大及B癥狀，一些單克隆抗體(如貝伐單抗、阿倫單抗)、葉酸拮抗劑(如普拉曲沙)、蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)、免疫調(diào)節(jié)劑(如來(lái)那度胺)等藥物臨床上已經(jīng)用于治療多種類型的淋巴瘤患者[11]，但其對(duì)肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的療效仍有待研究。通過(guò)以上治療方式，患者僅能獲得短暫的緩解，大多很快復(fù)發(fā)。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展快速，病死率高，我們今后仍應(yīng)積極探索其他化療方案及針對(duì)該疾病的靶向藥物，以期提高患者的治愈率，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。