孫媛媛,張明智
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南 鄭州 450052)
外周T細(xì)胞淋巴瘤是一組異質(zhì)性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤,約占非霍奇金淋巴瘤的10%。而肝脾T細(xì)胞淋巴瘤約占外周T細(xì)胞淋巴瘤的1%~2%,在亞洲約為0.2%,是一種罕見的淋巴瘤類型。Farcet等[1]于1990年首次描述了該疾病。其主要表現(xiàn)為發(fā)熱,肝、脾腫大,全血細(xì)胞減少等。目前,肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療方法包括脾切除、環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松+表柔比星(CHOP)方案化療、類CHOP方案化療及含吉西他濱、左旋門冬酰胺酶方案的化療,但其病情進(jìn)展快,易復(fù)發(fā),生存期短?,F(xiàn)對我院經(jīng)臨床病理學(xué)診斷的10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床病理資料進(jìn)行總結(jié),并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討脾臟切除治療對患者生存預(yù)后的影響。
入組2013年1月至2017年12月我院收治的10例經(jīng)臨床病理學(xué)診斷為肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的患者,患者入院后詳細(xì)記錄個人信息,詢問病史,進(jìn)行體格檢查,并行血常規(guī)、肝功能、腎功能、生化指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)等檢查,完善腹部超聲、計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)及骨髓穿刺檢查。對患者進(jìn)行隨訪,了解其治療方案、目前狀況或生存時間。該病為罕見淋巴瘤類型,病例數(shù)少,故我們同時對自1997年1月至2016年12月國內(nèi)報道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病例進(jìn)行分析總結(jié),排除前期已接受過任何形式相關(guān)治療的患者及失訪的患者,共納入38例,根據(jù)是否行脾臟切除治療,分為切除脾臟組(19例)和未切除脾臟組(19例)。采用SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,生存資料分析用Kaplan-Meier法,并行l(wèi)og rank檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。
2.1 臨床資料本院10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者中,男4例,女6例,男女比為2:3,中位年齡36(20~71)歲。10例患者全部表現(xiàn)為脾臟腫大、乏力,其中8例合并肝臟腫大,7例伴發(fā)熱,7例伴淋巴結(jié)腫大,3例患者表現(xiàn)為腹痛,1例患者出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)疼痛及雙上肢皮疹,1例患者出現(xiàn)間斷口吐鮮血和化療后黑便。10例患者均無黃疸??偨Y(jié)1997年1月至2016年12月國內(nèi)報道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者,男29例,女19例,中位年齡29(4~75)歲,發(fā)熱45例(94%),肝臟腫大41例(91%),脾臟腫大47例(98%),淋巴結(jié)腫大21例(44%,有待進(jìn)一步探討),2例(2%)累及中樞,1例(2%)累及皮膚。見表1、2。
2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查本院10例患者血常規(guī)均異常,表現(xiàn)為一系、二系或三系減低,白細(xì)胞(1~7.7)×109·L-1,血紅蛋白57~119 g·L-1,血小板(10~175)×109·L-1。監(jiān)測患者肝功能示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)6~201 u·L-1,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)7~178 u·L-1,其中3例患者肝功能明顯異常。乳酸脫氫酶(LDH)96~1 046 u·L-1。其余實(shí)驗(yàn)室檢查未見明顯異常。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的48例患者,白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少分別為26例(54%)、32例(67%)、33例(69%),ALT、AST異常分別為19例(40%)、16例(33%)。見表2。
2.3 病理及免疫組化本院10例患者中骨髓涂片3例異常,2例內(nèi)可見吞噬細(xì)胞,另1例中淋巴細(xì)胞占18.8%,異常淋巴細(xì)胞占8.4%,形似“淋巴瘤樣細(xì)胞”。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查除1例患者未查外,3例未累及,6例均可見異常T淋巴細(xì)胞。骨髓活檢:2例未查,7例無異常,1例內(nèi)散在或小灶性小淋巴細(xì)胞浸潤,表達(dá)CD3標(biāo)記。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者CD3(+),所有已查CD2、T細(xì)胞內(nèi)抗原1(T cell intracytoplasmic antigen 1,TIA-1)患者均為(+),部分患者CD4、CD8、CD56、CD20為陽性表達(dá),部分患者為陰性表達(dá)。10例患者均未行αβ/γδ表型測定。此10例淋巴瘤患者病理均診斷為:非霍奇金淋巴瘤,肝脾T細(xì)胞淋巴瘤。收集的國內(nèi)報道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病例數(shù)據(jù)顯示,與以往報道相同,γδ型占絕大多數(shù),而ɑβ型少見。所有行免疫組化相關(guān)檢查的患者中,18例(100%)CD2(+),39例(98%)CD3(+),均不表達(dá)CD4、髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO),部分表達(dá)CD8、CD56、CD68、TIA-1。腫瘤細(xì)胞多侵及肝、脾、骨髓,經(jīng)統(tǒng)計有4例骨髓涂片顯示合并噬血,8例行骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查者中有5例異常,20例骨髓活檢者中14例異常。
2.4 治療及預(yù)后本院10例患者中,7例經(jīng)切除脾臟治療,3例未切除脾臟。后續(xù)患者分別行長春新堿+柔紅霉素+環(huán)磷酰胺+潑尼松(VDCP)、吉西他濱+順鉑+地塞米松+培門冬酶(DDGP)、吉西他濱+順鉑+地塞米松(GDP)、老年分割CHOP、吉西他濱+順鉑+地塞米松+沙利度胺(GDPT)等化療方案(表1)。10例患者中,3例患者已死亡,5例患者治療后定期復(fù)查或中藥維持,另2例患者隨訪至最后一次入院治療,出院后失訪。48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者回訪中,排除前期已接受過任何形式相關(guān)治療的患者及失訪的患者10例后,納入的38例患者分為2組。切除脾臟組19例在隨訪時間內(nèi)死亡7例,總生存時間(23.77+4.77)個月;未切除脾臟組19例在隨訪時間內(nèi)死亡11例,總生存時間(18.64+5.00)個月。2組的總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(63.2%、42.1%,P=0.065)。見圖1。
表1 本院10例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床表現(xiàn)及隨訪
圖1 2組總生存曲線比較
3.1 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤病因目前,肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,已知異常染色體i(7q)為肝脾γδ T細(xì)胞淋巴瘤獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)[2]。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生還可能與免疫抑制及長期抗原刺激有關(guān),多發(fā)生于器官移植后及患自身免疫病的患者,這是因?yàn)檫@類患者長期應(yīng)用免疫抑制劑治療,如巰嘌呤類似物、腫瘤壞死因子α抑制劑,其發(fā)生肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險比正常人增高。瘧原蟲感染、EB病毒感染導(dǎo)致患者長期接受抗原刺激,也使其可能易患肝脾T細(xì)胞淋巴瘤,但尚無明確證據(jù)。Ohshima等[3]應(yīng)用EBER探針原位雜交技術(shù),發(fā)現(xiàn)在3例肝脾γδ T細(xì)胞淋巴瘤患者的腫瘤細(xì)胞中,EB病毒RNA高表達(dá),其中2例存在EB病毒末端重復(fù)序列克隆帶。同時,EB病毒感染可促進(jìn)細(xì)胞因子等分泌,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞活化,故推測其在肝脾γδ T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病中發(fā)揮作用。而EB病毒常見于B細(xì)胞淋巴增殖性疾病,T細(xì)胞中相對少見,部分病例雖EB病毒抗體持續(xù)高滴度,但是腫瘤細(xì)胞中EB病毒陰性,因此,研究認(rèn)為EB病毒感染在肝脾T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生過程中發(fā)揮非關(guān)鍵作用,可能僅為后期事件。
3.2 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)中青年男性患者多見,本研究結(jié)果男女比例與Weidmann等[4]報道的男女比例3:1有差別,分析可能與地區(qū)差異有關(guān)。患者長期發(fā)熱、乏力,因肝脾腫大常感腹脹不適、腹痛,多有體質(zhì)量減低,伴或不伴淋巴結(jié)腫大,本次報道的10例患者中有7例存在淋巴結(jié)腫大,而收集的48例患者中21例存在淋巴結(jié)腫大,但這些病例并非全部對淋巴結(jié)進(jìn)行活檢,因此,尚不能肯定是腫瘤侵犯還是淋巴結(jié)反應(yīng)性增生,此外,患者還存在貧血、出血、黃疸等表現(xiàn),部分患者合并噬血細(xì)胞綜合征。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展快,病程呈侵襲性,現(xiàn)有的針對該病的治療效果差,患者預(yù)后差,生存期短。
表2 文獻(xiàn)報道的48例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料總結(jié) n/N
3.3 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤檢查檢驗(yàn)結(jié)果外周血多為一系、二系或三系減少,血小板減少者更常見;ALT、AST、LDH、血沉可升高,可能與疾病易侵及骨髓及肝臟有關(guān)。腫瘤細(xì)胞多侵犯骨髓竇內(nèi),脾臟主要為紅髓,而白髓萎縮或消失,沿肝竇浸潤,表現(xiàn)為肝竇擴(kuò)張,而肝門常不受侵犯?;颊叨嗖扇∑⑴K切除、穿刺活檢、肝臟穿刺活檢,較少行腫大淋巴結(jié)活檢。病理活檢腫瘤細(xì)胞免疫表型多表現(xiàn)為CD2(+)、CD3(+)、CD4(-)、CD8(-)、CD5(-)、CD7(+)、C20(-)、CD45RO(+)、TIA-1(+),不表達(dá)穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒性分子。在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的48例患者中,所有CD4均為(-),而在本次報道的10例患者中存在部分陽性者。Lu等[5]報道的17例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤中也存在1例CD4(+)。本研究病例中淋巴瘤骨髓侵犯相較Falchook等[6]報道的比例低,一方面可能與地區(qū)、人種差異有關(guān),另一方面,48例患者行骨髓流式細(xì)胞術(shù)及骨髓活檢的病例較少,故總結(jié)的骨髓侵犯發(fā)生率并不能代表肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的骨髓侵犯比例,同時,我們應(yīng)該意識到,肝脾T細(xì)胞淋巴瘤作為一類高侵襲性腫瘤,有骨髓侵犯的可能性,因此,建議將骨髓活檢作為一種有用的診斷工具,為患者臨床診斷分期及治療提供依據(jù)[7]。腹部超聲及CT都可顯示患者肝脾腫大。原發(fā)性惡性脾淋巴瘤CT檢查可出現(xiàn)4種表現(xiàn):均勻彌漫型、粟粒結(jié)節(jié)型、多腫塊型及巨塊型[8]。
3.4 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤治療臨床上,大多患者采取脾臟切除術(shù),一方面作為診斷方式,另一方面作為緩解臨床癥狀的治療手段。雖然經(jīng)過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)等發(fā)現(xiàn),切除脾臟組總生存時間(23.77+4.77)個月,大于未切除脾臟組總生存時間(18.64+5.00)個月,并且總生存率切除脾臟組大于未切除脾臟組,但2組總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(63.2%、42.1%,P=0.065)。這提示該方法可改善外周血減少,預(yù)防脾破裂,但并不能控制疾病進(jìn)程,患者仍需接受化療,而目前暫無針對肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案,臨床主要應(yīng)用CHOP方案、CHOP類似方案及包含吉西他濱、左旋門冬酰胺酶的化療方案等。馮燁等[9]發(fā)現(xiàn)年齡與患者預(yù)后有相關(guān)性,而性別、種族、Ann Arbor分期、診斷年份、是否行原發(fā)部位手術(shù)治療均與預(yù)后無相關(guān)性。Tanase等[10]回顧分析25例肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者,其中18例行異基因造血干細(xì)胞移植,7例行自體造血干細(xì)胞移植,中位隨訪36個月,分別有2例和6例復(fù)發(fā),因此化療后達(dá)到完全緩解的患者,為減少疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險,建議患者行造血干細(xì)胞移植。嘌呤核苷類似物,如噴司他丁,對γδT細(xì)胞淋巴瘤具有選擇性殺傷作用,單藥治療可迅速有效減少循環(huán)的γδ腫瘤細(xì)胞,顯著改善肝脾腫大及B癥狀,一些單克隆抗體(如貝伐單抗、阿倫單抗)、葉酸拮抗劑(如普拉曲沙)、蛋白酶體抑制劑(如硼替佐米)、免疫調(diào)節(jié)劑(如來那度胺)等藥物臨床上已經(jīng)用于治療多種類型的淋巴瘤患者[11],但其對肝脾T細(xì)胞淋巴瘤的療效仍有待研究。通過以上治療方式,患者僅能獲得短暫的緩解,大多很快復(fù)發(fā)。肝脾T細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)展快速,病死率高,我們今后仍應(yīng)積極探索其他化療方案及針對該疾病的靶向藥物,以期提高患者的治愈率,延長其生存時間。