田素萍，孫文杰，劉焦焦，李維三

(1.濟(jì)源市腫瘤醫(yī)院放療科，河南 濟(jì)源 459000；2.濟(jì)源市腫瘤醫(yī)院病理科，河南 濟(jì)源 459000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常見原發(fā)性肺癌的一種，由于早期缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至Ⅲa～Ⅲb期，難以通過手術(shù)治愈。對于此類患者而言，化療和放療是延長生存時(shí)間的常用方法[1]。

肺部周圍有心臟、脊髓、食管等重要組織、器官，常規(guī)放療分割劑量的療效并不令人滿意，而盲目增加放療劑量可能危及周圍器官。近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和影像技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，其通過設(shè)計(jì)共面或非共面的不規(guī)則野進(jìn)行分次照射，最大限度增加腫瘤組織的局部照射劑量，降低周圍正常組織的照射劑量[2]。本研究探討了3DCRT聯(lián)合化療治療NSCLC患者的臨床療效及其對患者血清炎癥細(xì)胞因子、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和前白蛋白(prealbumin,PA)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2014年1月至2017年1月收治的70例NSCLC患者，依據(jù)治療方案均分為研究組(3DCRT+常規(guī)化療)和對照組(常規(guī)放療+常規(guī)化療)2組，每組35例。研究組：男21例，女14例；年齡42～73(58.83±12.06)歲；TNM分期：Ⅲa期22例、Ⅲb期13例；病理類型：鱗癌30例，腺癌5例；病灶位置：中央型27例，周圍型8例；KPS評分(78.27±5.09)分；中途退出研究1例。對照組：男23例，女12例；年齡45～75(60.41±11.75)歲；TNM分期：Ⅲa期25例，Ⅲb期10例；病理類型：鱗癌28例，腺癌7例；病灶位置：中央型25例，周圍型10例；KPS評分(79.05±4.72)分；中途退出研究2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)獲得了我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)均經(jīng)過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC；2)KPS評分≥70分；3)TNM分期Ⅲa期～Ⅲb期；4)具有可測量的實(shí)體病灶；5)預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；6)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；2)嚴(yán)重的重要器官功能障礙；3)放、化療禁忌證；4)合并其他部位腫瘤、感染性疾病。

1.3 放療方法研究組接受3DCRT，患者取仰臥位，雙手交叉置于頭頂。采用熱塑形體模固定體位，并適當(dāng)限制呼吸運(yùn)動。在模擬機(jī)下標(biāo)出患者、體模、治療床相對位置，并予金屬標(biāo)記掃描參考點(diǎn)。螺旋CT增強(qiáng)掃描采用治療體位進(jìn)行，圖像數(shù)據(jù)需要輸入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，同時(shí)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。臨床靶區(qū)體積(CTV)范圍包括3方面，分別為原發(fā)灶、同側(cè)肺門、縱隔淋巴引流區(qū)，邊界為腫瘤體積(GTV)外1 cm。PTV由CTV外放1.5 cm。放療選取4～6個(gè)共面或非共面野進(jìn)行，治療計(jì)劃的優(yōu)化選取劑量體積直方圖進(jìn)行。在模擬機(jī)下定出擺位參考點(diǎn)，驗(yàn)證各照射野的正確性。采用直線加速器并適形整體鉛擋技術(shù)治療?？倓┝?0.0 Gy后縮野，縮野時(shí)在原位下再行增強(qiáng)掃描，對殘余GTV進(jìn)行加量照射，照射邊界為殘余GTV外放1 cm。放射劑量為2.0～2.5 Gy/次，5次/周，總劑量66.0～74.5 Gy。

對照組接受常規(guī)放療，放療區(qū)域包括肺部原發(fā)灶、縱隔淋巴結(jié)邊緣外1.5 cm區(qū)域。發(fā)生鎖骨上窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者放療范圍包括鎖骨上窩。采用15-MV X線直線加速器，放射劑量為2.0 Gy/次，5次/周，總放療劑量60.0 Gy。

1.4 化療方法所有患者均于放療第1天開始接受常規(guī)化療，給予化療藥物前30 min靜脈注射地塞米松，并給予抗過敏藥物、胃黏膜保護(hù)劑、5-羥色胺3受體抑制劑等緩解化療不良反應(yīng)。靜脈滴注紫杉醇150 mg·m-2，1 h后靜脈滴注順鉑60 mg·m-2，d1～3，21 d為1周期。放療期間和放療結(jié)束后均接受2周期化療。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估近期療效：病灶完全消失且維持時(shí)間>1個(gè)月為完全緩解(CR)；腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%以上為部分緩解(PR)；縮小<50%或增大≤25%為疾病穩(wěn)定(SD)；增大>25%為疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算總有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

1.6 觀察指標(biāo)及檢測方法檢測所有患者的血清白介素-6(interleukin-6,IL-6)、白介素-8(interleukin-8,IL-8)、白介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive c-reactive protein,hs-CRP)的水平，于治療前和治療結(jié)束時(shí)分別檢測1次；對比2組患者治療前、后血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrgenase,LDH)、前白蛋白(prealbumin,PA)水平。具體方法：患者空腹時(shí)，抽取其靜脈血，室溫靜置0.5 h，3 000 r·min-1低速離心10 min，取上層血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、hs-CRP的水平，檢測儀器為美國Bio-Tek公司全自動酶標(biāo)儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。采用酶法檢測LDH，體外免疫比濁法檢測PA，檢測儀器為日本日立株式會社7600型全自動生化分析儀。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較研究組總有效率76.47%、疾病控制率97.06%，對照組分別為63.64%、93.94%，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較

2.2 2組患者血清炎癥因子比較治療前，2組血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，研究組血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2、3。

表2 2組治療前血清炎癥因子比較

表3 2組治療后血清炎癥因子比較

2.3 2組患者血清LDH、PA水平比較治療前，2組血清LDH、PA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，研究組血清LDH水平顯著低于對照組(P<0.05)，PA顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4、5。

表4 2組治療前血清LDH、PA水平比較 u·L-1

表5 2組治療后血清LDH、PA水平比較 u·L-1

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較研究組放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n(%)

3 討論

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，患者在確診時(shí)多數(shù)病情已處于中晚期，錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)，不能通過手術(shù)完全切除腫瘤病灶。此時(shí)放、化療是其常用的治療方法。以順鉑為代表的含鉑類化療方案是臨床治療NSCLC的常用化療方案，本研究中采用的是順鉑+紫杉醇方案。紫杉醇是從植物中提取出的一種周期特異性抗腫瘤藥物，能使腫瘤細(xì)胞處于G2期不再發(fā)展，其作用是抑制微管蛋白凝聚誘導(dǎo)微管結(jié)合[3]。順鉑為細(xì)胞周期特異性藥物，可與腫瘤細(xì)胞DNA形成鏈內(nèi)、鏈間交叉，從而破壞DNA功能、阻礙DNA復(fù)制，對S期細(xì)胞也具有強(qiáng)大殺傷作用[4]。

研究[5]證實(shí)，同步放、化療的效果優(yōu)于序貫放、化療，已經(jīng)成為局部晚期NSCLC的首選治療方案。同步放、化療在細(xì)胞周期選擇性殺滅效應(yīng)方面具有互補(bǔ)作用。腫瘤細(xì)胞可通過化療直接滅殺，腫瘤細(xì)胞放射性損傷后可修復(fù)，而化療可抑制其修復(fù)過程。周期內(nèi)細(xì)胞在化療期間再分布，S期細(xì)胞進(jìn)入G1、M、G2期，其敏感性同時(shí)提高。局部放療只對腫瘤病灶局部有效，而化療針對全身細(xì)胞，對殺滅原發(fā)灶以外的亞臨床灶和轉(zhuǎn)移灶更有效，有利于降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。

常規(guī)放療對正常組織損傷大、不良反應(yīng)嚴(yán)重、靶區(qū)劑量分布不均，放療引起的放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制等不僅增加患者的痛苦、降低其治療依從性，還可能導(dǎo)致患者死亡[6]。3DCRT技術(shù)的出現(xiàn)較好解決了常規(guī)放療的上述缺點(diǎn)。3DCRT是采用精確的CT立體定位技術(shù)、3D影像重建技術(shù)對腫瘤灶進(jìn)行全面分析，制定精準(zhǔn)、針對性的放療方案，提高了腫瘤灶局部照射劑量，同時(shí)對腫瘤周圍組織起到了保護(hù)作用，減少正常組織的照射劑量，降低與放療相關(guān)的并發(fā)癥[7]。本研究中采用3DCRT聯(lián)合化療者總有效率、疾病控制率雖然在數(shù)值上高于常規(guī)放療聯(lián)合化療者，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量過少有關(guān)，后期應(yīng)加大病例累積增進(jìn)研究。本研究中采用3DCRT聯(lián)合化療治療過程中的放射性肺炎、放射性食管炎發(fā)生率顯著低于常規(guī)放療聯(lián)合化療，這一結(jié)果證實(shí)，3DCRT可有效保護(hù)腫瘤周圍組織，降低與放療相關(guān)的并發(fā)癥。

惡性腫瘤患者機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)，腫瘤病情得到控制后血清炎癥因子水平也會相應(yīng)降低。而放療引起的免疫反應(yīng)炎癥會導(dǎo)致肺組織分泌大量的炎癥因子，通過炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大而導(dǎo)致放射性肺炎、肺纖維化[8]。與其他文獻(xiàn)資料相比，本研究采用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)量化分析了3DCRT聯(lián)合化療對機(jī)體炎癥因子水平的影響，發(fā)現(xiàn)采用3DCRT聯(lián)合化療治療后血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、hs-CRP水平顯著低于常規(guī)放療聯(lián)合化療。這一結(jié)果提示，3DCRT聯(lián)合化療治療NSCLC更有助于控制腫瘤病情的進(jìn)展，減輕放射性損傷。

LDH是一種糖酵解酶，在正常情況下血清含量較低。但在腫瘤病理狀態(tài)下細(xì)胞代謝紊亂，大量LDH釋放入血，導(dǎo)致血清LDH水平升高[9]。PA是評價(jià)人體營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，惡性腫瘤屬于消耗性疾病，患者血清PA的濃度處于較低水平[10]。通過檢測血清LDH、PA水平可在一定程度上反映惡性腫瘤病情的控制程度。本研究中采用3DCRT聯(lián)合化療治療后血清LDH水平顯著低于常規(guī)放療聯(lián)合化療，研究組PA顯著高于常規(guī)放療聯(lián)合化療，這一結(jié)果也充分證實(shí)了3DCRT聯(lián)合化療治療NSCLC的良好效果。

綜上所述，3DCRT聯(lián)合化療治療NSCLC的療效肯定，相對于常規(guī)放療引起的放射性損傷程度更低。