都小晗，吳風(fēng)蓮，王 映，李夢(mèng)華，孟園園，路太英

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

卵巢癌是發(fā)病率居第2位的生殖系統(tǒng)腫瘤，其死亡率在婦科腫瘤中居首位，由于卵巢特殊的解剖位置，早期癥狀并不明顯，大多數(shù)卵巢癌就診時(shí)已是臨床晚期[1]?；熓峭砥诼殉舶┑闹饕委煼椒ㄖ?但效果并不理想，如何提高化療療效并降低不良反應(yīng)是臨床工作的一大難題。近年來(lái)，熱療已成為繼手術(shù)、化療、放療之后的一種重要的腫瘤治療方法，熱療可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，成為化學(xué)增敏劑和輻射增敏劑，與放、化療協(xié)同作用提高療效。本研究通過(guò)對(duì)比分析熱療聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療與單純紫杉醇+順鉑化療治療晚期卵巢癌的療效及不良反應(yīng)，為臨床上晚期卵巢癌的個(gè)體化治療方案確定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年6月至2019年5月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者85例，均經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為卵巢癌，ECOG評(píng)分≤2分，且有影像學(xué)可評(píng)價(jià)病灶。按治療方法不同分為觀(guān)察組、對(duì)照組，觀(guān)察組41例行熱療聯(lián)合紫杉醇+順鉑化療，對(duì)照組44例行紫杉醇+順鉑化療。觀(guān)察組：年齡33～69(53.24±9.455)歲；漿液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，子宮內(nèi)膜樣癌4例，透明細(xì)胞癌2例。對(duì)照組：33～70(52.25±9.033)歲；漿液性囊腺癌30例，黏液性囊腺癌7例，子宮內(nèi)膜樣癌5例，透明細(xì)胞癌2例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法紫杉醇+順鉑化療：紫杉醇(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057065)175 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813)75 mg·m-2，靜脈滴注，d2～4；21 d為1周期。使用紫杉醇前預(yù)處理：給藥前12 h及6 h應(yīng)用地塞米松20 mg口服，用藥前30 min肌注苯海拉明40 mg，靜脈滴注西咪替丁300 mg。化療前后給予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防嘔吐反應(yīng)，在靜脈滴注過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)生命體征變化，預(yù)防嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。

熱療:采用NRL-004型內(nèi)生場(chǎng)腫瘤熱療系統(tǒng)(吉林邁達(dá)醫(yī)療器械有限公司)對(duì)原發(fā)病灶行局部加熱，患者采取仰臥位。上、下電極或左、右電極板，置于病變部位相對(duì)兩側(cè)。采用熱電偶精確測(cè)溫,計(jì)算機(jī)實(shí)時(shí)計(jì)算功率溫度，精確度為0.1 ℃，溫度設(shè)置為42.5～43.5 ℃，持續(xù)時(shí)間為60 min。熱療期間注意患者的主訴,保證患者治療的安全性。熱療在化療后1 h或腹腔內(nèi)注射化療藥物后進(jìn)行熱療。每周期3次，2次間隔時(shí)間>48 h。

腹腔內(nèi)注射化療：在B超引導(dǎo)下進(jìn)行腹腔穿刺和中心靜脈導(dǎo)管置管，注射化療藥物前盡量排空腹腔積液，觀(guān)察組在熱療室予以10 mg地塞米松后立即將生理鹽水50 mL和順鉑注射到腹腔，對(duì)照組腹腔內(nèi)注藥在病房，協(xié)助患者變換體位，使藥物分布均勻。每2周期后進(jìn)行1次療效評(píng)估，共6周期。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)近期療效根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。根據(jù)WHO相關(guān)惡性腹腔積液評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腹腔積液。疾病無(wú)進(jìn)展生存期是指從治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展或因其他疾病導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)根據(jù)WHO抗腫瘤藥物反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較2組所有85例患者均可進(jìn)行療效評(píng)估。觀(guān)察組CR 0例、PR 19例、SD 13例、PD 9例，有效率為46.3%，疾病控制率為78.0%；對(duì)照組CR 0例、PR 11例、SD 14例、PD 19例，有效率和疾病控制率分別為25.0%和56.8%。2組有效率和疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.233，P=0.040；χ2=4.331，P=0.037)。

2.2 2組疾病無(wú)進(jìn)展生存期比較觀(guān)察組中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期為396 d(95%CI:288.665～503.335 d),對(duì)照組為281 d(95%CI:225.323～336.677 d),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.974，P=0.026)。見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者疾病無(wú)進(jìn)展生存曲線(xiàn)比較

2.3 2組腹腔積液控制效果比較2組患者在治療后均可進(jìn)行腹腔積液控制效果評(píng)估。觀(guān)察組CR 7例，PR 6例，SD 2例，PD 1例，腹腔積液疾病控制率為81.3%。對(duì)照組CR 3例，PR 5例，SD 7例，PD 2例，腹腔積液疾病控制率為47.0%。2組腹腔積液疾病控制率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.164，P=0.041)。

2.4 2組不良反應(yīng)比較2組常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、血液毒性、神經(jīng)毒性、肝功能損傷、腎功能損傷及脂肪硬結(jié)，以Ⅰ、Ⅱ級(jí)多見(jiàn)，經(jīng)處理可以好轉(zhuǎn)或耐受。1例患者熱療后發(fā)現(xiàn)脂肪硬結(jié)，可自行消退。2組惡心嘔吐、乏力發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

熱療是治療晚期惡性腫瘤的一種重要方法，已有報(bào)道其通過(guò)與放、化療協(xié)同作用提高宮頸癌、肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療效果[2-7]。其機(jī)制可能是：熱療可以破壞腫瘤組織的細(xì)胞外基質(zhì)，打破腫瘤微環(huán)境，使化療藥物緊密接觸腫瘤細(xì)胞[8]。同時(shí)，熱療促進(jìn)血管擴(kuò)張，加快血液循環(huán)，提高局部化療藥物濃度。研究[9]表明，熱療還可以增強(qiáng)化療藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度，這些均可提高化療藥物的利用率。此外，熱療還可以抑制DNA修復(fù)，使腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑更敏感，如順鉑、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等[10-11]。高溫也可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并在其周?chē)鹧装Y反應(yīng)，誘導(dǎo)熱休克蛋白，增強(qiáng)免疫監(jiān)視功能，提高抗腫瘤能力[12]。

本研究中，將熱療聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比較，觀(guān)察熱療聯(lián)合化療對(duì)晚期卵巢癌患者的臨床療效及安全性，結(jié)果表明，觀(guān)察組有效率、疾病控制率以及腹腔積液疾病控制率均高于對(duì)照組，觀(guān)察組中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，觀(guān)察組惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率均低于對(duì)照組。本研究結(jié)果提示熱療聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌患者近期療效值得肯定，不良反應(yīng)輕，優(yōu)于單純化療。

熱療聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌患者具有較好療效[13]。最近一項(xiàng)關(guān)于多西紫杉醇+順鉑聯(lián)合熱療治療晚期卵巢癌的研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組和對(duì)照組的有效率分別為87.5%、62.5%，疾病控制率分別為94.6%、80.3%[14]，本研究結(jié)果與之相符。Coccolini等[15]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。這可能是因?yàn)闊岑熉?lián)合化療誘導(dǎo)細(xì)胞毒性增強(qiáng)，抑制DNA損傷修復(fù)，而且能通過(guò)減少多重耐藥P糖蛋白的表達(dá)，延緩腫瘤細(xì)胞發(fā)生耐藥，從而提高療效[16]。van Driel等[17]的一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究了熱療聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期卵巢癌的療效，試驗(yàn)組與對(duì)照組的中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期分別為14.2個(gè)月與10.7個(gè)月(P=0.003)，結(jié)果證實(shí)了熱療聯(lián)合化療相比單獨(dú)化療可顯著增強(qiáng)療效及改善生存。一項(xiàng)多中心前瞻性研究觀(guān)察了紫杉醇+順鉑聯(lián)合熱療治療晚期卵巢癌，結(jié)果顯示，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期為12.46個(gè)月[15]。本研究中觀(guān)察組中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，與以往研究類(lèi)似。

晚期卵巢癌患者經(jīng)常出現(xiàn)惡性腹腔積液，伴腹脹、消化不良及雙下肢水腫，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，本研究中，觀(guān)察組腹腔積液疾病控制率優(yōu)于對(duì)照組。熱療與化療相結(jié)合，誘導(dǎo)熱休克蛋白，激活免疫，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡與壞死，進(jìn)而減少惡性腹腔積液的產(chǎn)生[18]。

本研究最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、乏力、肝功能損傷、腎功能損傷和神經(jīng)毒性，但多為Ⅰ、Ⅱ度，其中觀(guān)察組惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率均低于對(duì)照組，與有關(guān)研究[14]結(jié)果一致，這可能是因?yàn)闊岑熆梢约涌煅貉h(huán)，促進(jìn)新陳代謝，減少化療藥物累積量，從而降低不良反應(yīng)。

熱療采用內(nèi)生場(chǎng)熱療機(jī)，應(yīng)用非接觸療法將組織加熱到42.5～43.5 ℃，可以殺死腫瘤細(xì)胞，而不損害正常組織，可操作性強(qiáng)。觀(guān)察組有1例患者在熱療后出現(xiàn)脂肪硬結(jié)，可自行消退。熱療的安全性可控，一般不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，熱療聯(lián)合化療治療晚期卵巢癌有一定療效，可延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存期，改善生活質(zhì)量，具有較高安全性，不良反應(yīng)可控，可以成為晚期卵巢癌患者可選擇的綜合治療方式。