都小晗，吳風蓮，王 映，李夢華，孟園園，路太英

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

卵巢癌是發(fā)病率居第2位的生殖系統(tǒng)腫瘤，其死亡率在婦科腫瘤中居首位，由于卵巢特殊的解剖位置，早期癥狀并不明顯，大多數卵巢癌就診時已是臨床晚期[1]。化療是晚期卵巢癌的主要治療方法之一,但效果并不理想，如何提高化療療效并降低不良反應是臨床工作的一大難題。近年來，熱療已成為繼手術、化療、放療之后的一種重要的腫瘤治療方法，熱療可直接誘導腫瘤細胞的細胞毒性，成為化學增敏劑和輻射增敏劑，與放、化療協同作用提高療效。本研究通過對比分析熱療聯合紫杉醇+順鉑化療與單純紫杉醇+順鉑化療治療晚期卵巢癌的療效及不良反應，為臨床上晚期卵巢癌的個體化治療方案確定提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2016年6月至2019年5月鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的晚期卵巢癌患者85例，均經組織病理學證實為卵巢癌，ECOG評分≤2分，且有影像學可評價病灶。按治療方法不同分為觀察組、對照組，觀察組41例行熱療聯合紫杉醇+順鉑化療，對照組44例行紫杉醇+順鉑化療。觀察組：年齡33～69(53.24±9.455)歲；漿液性囊腺癌29例，黏液性囊腺癌6例，子宮內膜樣癌4例，透明細胞癌2例。對照組：33～70(52.25±9.033)歲；漿液性囊腺癌30例，黏液性囊腺癌7例，子宮內膜樣癌5例，透明細胞癌2例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法紫杉醇+順鉑化療：紫杉醇(海南中化聯合制藥工業(yè)股份有限公司，國藥準字H20057065)175 mg·m-2，靜脈滴注，d1,8；順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20040813)75 mg·m-2，靜脈滴注，d2～4；21 d為1周期。使用紫杉醇前預處理：給藥前12 h及6 h應用地塞米松20 mg口服，用藥前30 min肌注苯海拉明40 mg，靜脈滴注西咪替丁300 mg?；熐昂蠼o予5-HT3受體拮抗劑預防嘔吐反應，在靜脈滴注過程中密切監(jiān)測生命體征變化，預防嚴重過敏反應。

熱療:采用NRL-004型內生場腫瘤熱療系統(tǒng)(吉林邁達醫(yī)療器械有限公司)對原發(fā)病灶行局部加熱，患者采取仰臥位。上、下電極或左、右電極板，置于病變部位相對兩側。采用熱電偶精確測溫,計算機實時計算功率溫度，精確度為0.1 ℃，溫度設置為42.5～43.5 ℃，持續(xù)時間為60 min。熱療期間注意患者的主訴,保證患者治療的安全性。熱療在化療后1 h或腹腔內注射化療藥物后進行熱療。每周期3次，2次間隔時間>48 h。

腹腔內注射化療：在B超引導下進行腹腔穿刺和中心靜脈導管置管，注射化療藥物前盡量排空腹腔積液，觀察組在熱療室予以10 mg地塞米松后立即將生理鹽水50 mL和順鉑注射到腹腔，對照組腹腔內注藥在病房，協助患者變換體位，使藥物分布均勻。每2周期后進行1次療效評估，共6周期。

1.3 觀察指標近期療效根據實體瘤療效評價標準RECIST 1.1進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。根據WHO相關惡性腹腔積液評價標準評價腹腔積液。疾病無進展生存期是指從治療開始到疾病進展或因其他疾病導致患者死亡的時間。不良反應根據WHO抗腫瘤藥物反應分度標準評價。

2 結果

2.1 2組近期療效比較2組所有85例患者均可進行療效評估。觀察組CR 0例、PR 19例、SD 13例、PD 9例，有效率為46.3%，疾病控制率為78.0%；對照組CR 0例、PR 11例、SD 14例、PD 19例，有效率和疾病控制率分別為25.0%和56.8%。2組有效率和疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.233，P=0.040；χ2=4.331，P=0.037)。

2.2 2組疾病無進展生存期比較觀察組中位疾病無進展生存期為396 d(95%CI:288.665～503.335 d),對照組為281 d(95%CI:225.323～336.677 d),差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.974，P=0.026)。見圖1。

圖1 2組患者疾病無進展生存曲線比較

2.3 2組腹腔積液控制效果比較2組患者在治療后均可進行腹腔積液控制效果評估。觀察組CR 7例，PR 6例，SD 2例，PD 1例，腹腔積液疾病控制率為81.3%。對照組CR 3例，PR 5例，SD 7例，PD 2例，腹腔積液疾病控制率為47.0%。2組腹腔積液疾病控制率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.164，P=0.041)。

2.4 2組不良反應比較2組常見的不良反應為惡心嘔吐、血液毒性、神經毒性、肝功能損傷、腎功能損傷及脂肪硬結，以Ⅰ、Ⅱ級多見，經處理可以好轉或耐受。1例患者熱療后發(fā)現脂肪硬結，可自行消退。2組惡心嘔吐、乏力發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組不良反應比較 n(%)

3 討論

熱療是治療晚期惡性腫瘤的一種重要方法，已有報道其通過與放、化療協同作用提高宮頸癌、肺癌、食管癌、結直腸癌、軟組織肉瘤等腫瘤的治療效果[2-7]。其機制可能是：熱療可以破壞腫瘤組織的細胞外基質，打破腫瘤微環(huán)境，使化療藥物緊密接觸腫瘤細胞[8]。同時，熱療促進血管擴張，加快血液循環(huán)，提高局部化療藥物濃度。研究[9]表明，熱療還可以增強化療藥物的跨膜轉運，增加腫瘤細胞內化療藥物濃度，這些均可提高化療藥物的利用率。此外，熱療還可以抑制DNA修復，使腫瘤細胞對DNA損傷劑更敏感，如順鉑、環(huán)磷酰胺、替莫唑胺等[10-11]。高溫也可以直接殺傷腫瘤細胞，并在其周圍引起炎癥反應，誘導熱休克蛋白，增強免疫監(jiān)視功能，提高抗腫瘤能力[12]。

本研究中，將熱療聯合化療與單獨化療相比較，觀察熱療聯合化療對晚期卵巢癌患者的臨床療效及安全性，結果表明，觀察組有效率、疾病控制率以及腹腔積液疾病控制率均高于對照組，觀察組中位疾病無進展生存期長于對照組，觀察組惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率均低于對照組。本研究結果提示熱療聯合化療治療晚期卵巢癌患者近期療效值得肯定，不良反應輕，優(yōu)于單純化療。

熱療聯合化療治療晚期卵巢癌患者具有較好療效[13]。最近一項關于多西紫杉醇+順鉑聯合熱療治療晚期卵巢癌的研究結果顯示，觀察組和對照組的有效率分別為87.5%、62.5%，疾病控制率分別為94.6%、80.3%[14]，本研究結果與之相符。Coccolini等[15]的研究也證實了這一點。這可能是因為熱療聯合化療誘導細胞毒性增強，抑制DNA損傷修復，而且能通過減少多重耐藥P糖蛋白的表達，延緩腫瘤細胞發(fā)生耐藥，從而提高療效[16]。van Driel等[17]的一項Ⅲ期多中心隨機臨床試驗研究了熱療聯合紫杉醇+卡鉑治療晚期卵巢癌的療效，試驗組與對照組的中位疾病無進展生存期分別為14.2個月與10.7個月(P=0.003)，結果證實了熱療聯合化療相比單獨化療可顯著增強療效及改善生存。一項多中心前瞻性研究觀察了紫杉醇+順鉑聯合熱療治療晚期卵巢癌，結果顯示，中位疾病無進展生存期為12.46個月[15]。本研究中觀察組中位疾病無進展生存期長于對照組，與以往研究類似。

晚期卵巢癌患者經常出現惡性腹腔積液，伴腹脹、消化不良及雙下肢水腫，生活質量嚴重下降，本研究中，觀察組腹腔積液疾病控制率優(yōu)于對照組。熱療與化療相結合，誘導熱休克蛋白，激活免疫，促進腫瘤細胞凋亡與壞死，進而減少惡性腹腔積液的產生[18]。

本研究最常見的不良反應為惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、貧血、乏力、肝功能損傷、腎功能損傷和神經毒性，但多為Ⅰ、Ⅱ度，其中觀察組惡心嘔吐、乏力的發(fā)生率均低于對照組，與有關研究[14]結果一致，這可能是因為熱療可以加快血液循環(huán)，促進新陳代謝，減少化療藥物累積量，從而降低不良反應。

熱療采用內生場熱療機，應用非接觸療法將組織加熱到42.5～43.5 ℃，可以殺死腫瘤細胞，而不損害正常組織，可操作性強。觀察組有1例患者在熱療后出現脂肪硬結，可自行消退。熱療的安全性可控，一般不會引起嚴重不良反應。

綜上所述，熱療聯合化療治療晚期卵巢癌有一定療效，可延長疾病無進展生存期，改善生活質量，具有較高安全性，不良反應可控，可以成為晚期卵巢癌患者可選擇的綜合治療方式。