高偉艷，朱 眉，代鳳娟，趙 玲

(鄭州市第六人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，河南 鄭州 450000)

經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌的主要治療手段, 但是，中晚期肝癌患者很難從單純的TACE治療中得到總生存的獲益。目前TACE聯(lián)合分子靶向治療研究較多，分子靶向藥物中索拉非尼應(yīng)用最廣泛，兩者聯(lián)合在一定程度上提高了疾病控制率、延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。但臨床上中晚期肝癌患者的總生存時(shí)間仍較短，本研究在TACE聯(lián)合索拉菲尼的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步應(yīng)用了肝臟腫瘤125I粒子植入術(shù)，對(duì)中晚期肝癌患者進(jìn)行綜合治療，以期進(jìn)一步提高療效，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年7月至2018年5月鄭州市第六人民醫(yī)院收治的56例中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)臨床或病理診斷為原發(fā)性肝癌，無(wú)手術(shù)適應(yīng)證；2)年齡<70歲；3)無(wú)法手術(shù)切除；4)Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)和B級(jí)；5)影像學(xué)檢查未出現(xiàn)周?chē)K器浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；6)ECOG評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)轉(zhuǎn)移性肝癌；2)腫瘤占全肝比例≥70%或彌散性肝癌；3)肝癌破裂出血、近期有消化道出血史、大量腹水者；4)嚴(yán)重肝功能不全、腎功能不全、凝血功能障礙者。

1.2 治療方法56例患者根據(jù)治療方式分為2組。觀察組28例患者先接受TACE術(shù)，術(shù)后第3～7天開(kāi)始口服索拉菲尼(德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健股份公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20130137)，術(shù)后1～2周給予125I粒子植入術(shù)。對(duì)照組28例患者先接受TACE術(shù)，術(shù)后第3～7天開(kāi)始口服索拉菲尼。所有患者前3個(gè)月每月復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能以及CT或MRI增強(qiáng)掃描，酌情行TACE，若腫瘤穩(wěn)定，此后1～3個(gè)月行上述檢查。

1.2.1 TACE 患者局麻后，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈插管，導(dǎo)管至肝總動(dòng)脈造影，明確腫瘤大小、部位、數(shù)目及供血?jiǎng)用}后，用微導(dǎo)管超選擇插管至肝癌病灶主要供血?jiǎng)用}，緩慢注入化療藥物奧沙利鉑50～100 mg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337)，再注入碘油和化療藥吡柔比星10～20 mg(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930105)混合乳劑。

1.2.2 肝臟腫瘤125I粒子植入術(shù)125I粒子(國(guó)藥準(zhǔn)字H20045969)由原子高科股份有限公司提供，活度為0.6～0.8 mCi。術(shù)前通過(guò)治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)準(zhǔn)確設(shè)計(jì)植入粒子位置、數(shù)量及植入路徑。局麻后，CT引導(dǎo)下采用18G穿刺針及粒子植入槍，按照TPS計(jì)劃植入125I粒子，粒子間距0.5～1.0 cm。

1.2.3 索拉菲尼治療 索拉菲尼治療起始劑量400 mg/次，2次/d。若發(fā)生嚴(yán)重藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，予以減量或停藥，至少連續(xù)口服3個(gè)月或直至病情有所進(jìn)展。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)近期療效按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)：所有病灶消失，沒(méi)有新發(fā)病灶；部分緩解(PR)：病灶最長(zhǎng)徑總和減少≥30%，沒(méi)有新發(fā)病灶；穩(wěn)定(SD)：病灶縮小未達(dá)到部分緩解或增大未達(dá)到進(jìn)展；進(jìn)展(PD)：病灶最長(zhǎng)徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

1.4 隨訪所有患者均隨訪至2018年12月1日或死亡。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較觀察組和對(duì)照組患者的年齡、性別、乙肝病史、巴塞羅那(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期、Child-Pugh分級(jí)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)分級(jí)、腫瘤大小和病灶數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者近期療效比較TACE術(shù)后3個(gè)月，對(duì)2組患者進(jìn)行近期療效評(píng)估。結(jié)果顯示：2組患者有效率、疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較觀察組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)均主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、腹瀉、手足綜合征、乏力等。2組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組患者一般資料比較 n

注：1)為t值

表2 2組患者臨床療效比較 n(%)

表3 2組患者不良反應(yīng)比較 n(%)

2.4 2組患者并發(fā)癥比較觀察組和對(duì)照組均出現(xiàn)一定程度的并發(fā)癥，如輕度發(fā)熱(9、7例；χ2=0.350，P=0.554)、上腹部不適(8、6例；χ2=0.381，P=0.537)，給予對(duì)癥處理后癥狀均好轉(zhuǎn)。2組患者均未見(jiàn)大血管破裂、肝膿腫、腫瘤種植轉(zhuǎn)移、重度感染、全身廣泛血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.5 2組患者生存情況比較觀察組和對(duì)照組的中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為7.9和5.9個(gè)月，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.804，P<0.001)。TACE術(shù)后1 a，觀察組死于多發(fā)轉(zhuǎn)移1例、肝功衰竭4例。對(duì)照組死于多發(fā)轉(zhuǎn)移2例、肝功衰竭4例、上消化道出血1例。1 a生存率觀察組為82.1%(23/28)、對(duì)照組為75.0%(21/28)，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.424，P=0.515)。

3 討論

不可手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌預(yù)后差，未經(jīng)任何干預(yù)的情況下，中位生存時(shí)間僅3～6個(gè)月。TACE是目前主要治療手段，臨床療效肯定。但存在一定局限性：1)栓塞不徹底，局部壞死率低；2)對(duì)肝內(nèi)微小病灶、乏血供病灶效果差；3)術(shù)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)高表達(dá)，促使腫瘤新生血管形成，增加肝癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；4)肝外轉(zhuǎn)移灶、體內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞難以控制；5)頻繁TACE導(dǎo)致肝功能受損，減少生存獲益。因此單純TACE治療中晚期肝癌的遠(yuǎn)期療效仍不理想。

治療不可手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌的最佳方法為以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療，其中TACE聯(lián)合分子靶向藥物索拉菲尼的研究較多。索拉菲尼能抑制VEGF和RAF/MEK/ERK傳導(dǎo)通路，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖與抗血管生成的雙重作用。大多數(shù)文獻(xiàn)[1-3]報(bào)道，TACE聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌，在腫瘤控制率及生存時(shí)間上均表現(xiàn)出不錯(cuò)的應(yīng)用前景。但也有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，TACE聯(lián)合索拉菲尼雖可以明顯改善患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，但總生存時(shí)間卻無(wú)明顯延長(zhǎng)。TACE聯(lián)合索拉非尼較單純TACE在一定程度上可以提高中晚期肝癌的療效，但效果有限，臨床上患者的長(zhǎng)期生存仍是難題。

為了進(jìn)一步改善中晚期肝癌的生存情況，本研究在TACE聯(lián)合索拉菲尼的基礎(chǔ)上進(jìn)一步應(yīng)用了125I粒子植入術(shù)。125I粒子植入作為近距離放療手段之一,已廣泛應(yīng)用于肝癌的治療[5]。研究[6-9]發(fā)現(xiàn)，125I粒子植入可以提高中晚期肝癌患者的療效，療效確切、創(chuàng)傷小、可操作性強(qiáng)、安全性高。125I粒子植入體內(nèi)后可持續(xù)性發(fā)射X射線和γ射線，破壞細(xì)胞核內(nèi)DNA、抑制有絲分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。 該方法不受腫瘤血供的影響，可彌補(bǔ)TACE對(duì)乏血供腫瘤病灶治療的不足，也可對(duì)栓塞效果不理想的瘤組織及腫瘤邊緣進(jìn)行進(jìn)一步治療，同時(shí)也可減少TACE的次數(shù)。TACE和125I粒子植入術(shù)兩者聯(lián)合可進(jìn)一步提高腫瘤病灶的局部壞死率，減少腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。Peng等[11]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合125I組患者較單純TACE組有更高的部分緩解率，中位生存時(shí)間延長(zhǎng)了3.4個(gè)月。Cha等[12]的研究也證實(shí)，索拉非尼是放療增敏劑。

理論上，TACE術(shù)后輔以索拉菲尼及125I粒子植入術(shù)，后兩者可有效彌補(bǔ)TACE的不足，索拉非尼也是放療的增敏劑，三者相輔相成，綜合應(yīng)用，可以進(jìn)一步改善中晚期肝癌患者的預(yù)后。我們的研究對(duì)該治療模式的有效性和安全性進(jìn)行了探討，并以目前研究較多的TACE聯(lián)合索拉菲尼為對(duì)照組。研究結(jié)果顯示：術(shù)后3個(gè)月，2組的有效率、疾病控制率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組疾病控制率可達(dá)92.9%。這提示TACE聯(lián)合索拉菲尼及125I粒子植入的聯(lián)合治療方式顯示出了良好的近期療效。2組患者不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹、腹瀉、手足綜合征、乏力等，2組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且觀察組也未見(jiàn)明顯125I粒子術(shù)后并發(fā)癥，提示該治療模式安全性較好。生存分析方面，觀察組和對(duì)照組的疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為7.9個(gè)月和5.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

但本研究數(shù)據(jù)也顯示，術(shù)后1 a生存率方面2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能為：125I放射性粒子半衰期為59.4 d，粒子植入術(shù)后6個(gè)月粒子的放射作用逐漸消失，放療的優(yōu)勢(shì)消失。但是由于本究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，患者的總生存時(shí)間數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步完善，因此該種綜合治療模式對(duì)患者長(zhǎng)期生存情況的影響尚不明確。且本究為單中心回顧性非隨機(jī)對(duì)照研究，可能存在患者選擇性偏倚，也未與125I粒子聯(lián)合索拉非尼組對(duì)照研究，最終療效仍有待進(jìn)一步大樣本前瞻性隨機(jī)研究驗(yàn)證。

綜上所述，125I粒子植入聯(lián)合TACE、索拉菲尼綜合治療中晚期原發(fā)性肝癌取得了較好的近期療效，不良反應(yīng)可耐受，是一種有效的治療方法，遠(yuǎn)期療效數(shù)據(jù)仍需繼續(xù)完善。中晚期肝癌目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療模式，怎樣綜合應(yīng)用各種治療手段，科學(xué)合理全程安排，是臨床上需要不斷研究的課題。