周建偉 潘杰 潘達(dá) 陳如君

溫州市中心醫(yī)院（浙江溫州325000）

惡性膽道梗阻是指由肝內(nèi)外原發(fā)或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤引起的膽道狹窄。手術(shù)切除可能是最好的治療手段，但70%～90%的惡性膽管梗阻患者在診斷時(shí)是手術(shù)不可切除的［1］。因此，大多數(shù)情況下使用膽道SEMS的內(nèi)鏡下膽道引流術(shù)是膽道惡性梗阻的主要姑息治療方法。然而，保持金屬支架通暢是一個(gè)問(wèn)題，腫瘤過(guò)度生長(zhǎng)、上皮增生、生物膜沉積和污泥形成將金屬支架的中位通暢時(shí)間限制在僅僅6個(gè)月左右［2］。支架的堵塞導(dǎo)致再住院和再干預(yù)而顯著損害生存質(zhì)量?；熁蛲椒呕熞仓荒芴峁┖苄〉纳嬉嫣?。因此，迫切地期待新的療法。

射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）在20世紀(jì)90年代首次應(yīng)用于肝臟腫瘤的治療，目前已廣泛用于經(jīng)皮或手術(shù)中在幾個(gè)實(shí)體器官，如肝、乳腺、肺和腎的惡性腫瘤［3］。隨著內(nèi)鏡成像技術(shù)的進(jìn)步和新的內(nèi)鏡下RFA探頭的出現(xiàn)，已經(jīng)允許RFA導(dǎo)管進(jìn)入膽道樹(shù)中進(jìn)行局部射頻治療。目前國(guó)外已有文獻(xiàn)報(bào)道了膽道RFA治療惡性膽道梗阻的療效及安全性，但這些研究均是小樣本的回顧性的研究［4-9］；而國(guó)內(nèi)關(guān)于膽道RFA的研究數(shù)據(jù)不多，而且大多數(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道是關(guān)于膽道RFA在經(jīng)皮途徑下的臨床經(jīng)驗(yàn)，甚少有關(guān)于內(nèi)鏡引導(dǎo)下的RFA的臨床研究。本研究采用前瞻性對(duì)照研究的方法，旨在探討內(nèi)鏡引導(dǎo)下RFA治療惡性膽道梗阻的臨床益處，評(píng)價(jià)其安全性和有效性，為國(guó)內(nèi)外關(guān)于內(nèi)鏡引導(dǎo)下RFA的療效提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用前瞻性對(duì)照研究的方法，選擇2017年4月至2018年4月在我院確診為手術(shù)不可切除的惡性膽道梗阻患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)化原則，分成兩組。一組患者接受ERCP下的膽道RFA治療，治療后置入SEMS，作為RFA組；另一組患者ERCP下僅置入SEMS作為支架組。患者的入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)腹部CT或MRI確認(rèn)的惡性膽道梗阻患者，盡可能取得病理確認(rèn)；（2）臨床黃疸（血清膽紅素水平＞5 mg/dL）或膽管炎；（3）無(wú)手術(shù)指征或者患者拒絕手術(shù)；（4）受試對(duì)象遵循知情、自愿等原則的前提下簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多臟器功能障礙患者；（2）頑固性嚴(yán)重凝血功能障礙患者；（3）意識(shí)障礙患者；（4）不愿意參加試驗(yàn)或不愿在知情同意書(shū)上簽名者。

1.2 方法

1.2.1 儀器射頻消融導(dǎo)管（Habib EndoHPB，英國(guó)Emcision公司）是能通過(guò)0.035 inch導(dǎo)絲的，長(zhǎng)1.8 m，直徑8 Fr的雙極導(dǎo)管。導(dǎo)管的遠(yuǎn)端有兩個(gè)環(huán)周長(zhǎng)8 mm的不銹鋼電極，其間隔8 mm的距離，提供了25 mm長(zhǎng)的有效的圓柱形消融范圍。另外還需要十二指腸鏡（Olympus TJF260），膽道SEMS（美國(guó)BOSTON公司），RITA 1500X射頻發(fā)生器（美國(guó)Angiodynamics公司）。

1.2.2 操作過(guò)程通過(guò)ERCP插管進(jìn)入膽管，然后進(jìn)行膽管造影以確定病變的長(zhǎng)度、直徑和狹窄位置。一般需要進(jìn)行十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)，以方便RFA導(dǎo)管進(jìn)入膽管內(nèi)。在X線透視引導(dǎo)下，RFA導(dǎo)管進(jìn)入膽管直到惡性狹窄部位。然后進(jìn)行射頻消融，一般設(shè)置在8 W、持續(xù)時(shí)間為90 s進(jìn)行消融。每次消融以后保持1 min左右的間隔時(shí)間，以防止組織粘附到電極。在拔除RFA導(dǎo)管之后，用球囊清理除去凝結(jié)的組織碎片。然后放置SEMS以確保膽汁引流通暢。支架組僅進(jìn)行ERCP下的膽道SEMS的置入。兩組患者均使用相同的內(nèi)鏡，由兩名具有豐富ERCP操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。所置入的膽道SEMS均為無(wú)覆膜的金屬支架。

1.2.3 術(shù)后隨訪術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血淀粉酶，監(jiān)測(cè)患者的癥狀、體征，記錄術(shù)后膽紅素水平、并發(fā)癥等資料。采用門診復(fù)查及電話回訪完善隨訪資料。技術(shù)成功定義為ERCP插管成功，并成功進(jìn)行RFA治療，或SEMS通過(guò)狹窄段，影像學(xué)檢查提示位置良好，可見(jiàn)造影劑流通。臨床成功定義為治療后14 d內(nèi)癥狀改善，總膽紅素水平較術(shù)前水平下降超過(guò)50%。支架通暢時(shí)間定義為第一次支架置入與支架堵塞之間的時(shí)間間隔。支架堵塞的判定需具備下列條件（兩項(xiàng)以上）：（1）持續(xù)或反復(fù)出現(xiàn)的黃疸；（2）腹部CT提示支架上方膽管明顯擴(kuò)張；（3）膽管炎。如果在病人活著的時(shí)候沒(méi)有支架堵塞的證據(jù)，則支架通暢時(shí)間認(rèn)為等同于生存期。隨訪截止日期2018年9月30日。評(píng)估RFA的臨床和技術(shù)成功率及并發(fā)癥發(fā)生率，兩組1、3、6個(gè)月膽道支架通暢率。記錄支架通暢時(shí)間和患者生存期。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)處理均應(yīng)用SPSS 22軟件進(jìn)行整理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用t檢驗(yàn)比較兩組的連續(xù)變量。使用χ2檢驗(yàn)分析分類變量。使用Kaplan-Meier方法計(jì)算支架通暢時(shí)間和總生存期（OS）。通過(guò)單變量分析評(píng)估對(duì)支架通暢和OS具有潛在預(yù)后意義的變量。單變量分析的重要變量納入在多變量Cox回歸模型中。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料一共有50例手術(shù)不能切除的惡性膽道梗阻患者納入了本研究中。其中失訪了4例，5例患者因ERCP操作失敗排除在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析之外。剩余的患者中有20例患者納入RFA組，21例患者納入支架組。有關(guān)兩組臨床基本特征資料見(jiàn)表1。

表1 兩組的基本臨床特征及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Tab.1 Basic clinical characteristics and statistical analysis of the two groups x±s

表1 兩組的基本臨床特征及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Tab.1 Basic clinical characteristics and statistical analysis of the two groups x±s

RFA組（n=20）支架組（n=21）性別［例（%）］P值0.623男 女年齡（歲）基礎(chǔ)疾病［例（%）］膽管細(xì)胞癌十二指腸乳頭癌胰腺癌原發(fā)性肝癌膽囊癌梗阻部位［例（%）］肝外膽管肝門膽管狹窄長(zhǎng)度（cm）術(shù)前總膽紅素（mmol/L）術(shù)后總膽紅素（mmol/L）術(shù)前膽管炎［例（%）］遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［例（%）］化療或TACE［例（%）］12（60.0）8（40.0）66.95±13.45 11（52.4）10（47.6）68.90±13.260.642 11（55.0）2（10.0）3（15.0）3（15.0）1（5.0）11（52.4）1（4.8）8（38.1）1（4.8）0（0）0.867 0.606 0.095 0.343 0.488 0.647 10（50.0）10（50.0）2.57±0.76 198.12±118.24 81.84±70.29 6（30.0）7（35.0）8（40.0）12（57.1）9（42.9）3.01±1.05 257.73±161.64 108.08±84.18 7（33.3）8（38.1）3（14.3）0.135 0.187 0.285 0.819 0.837 0.063

2.2 臨床成功率和技術(shù)成功率RFA組所有患者均成功實(shí)施RFA操作，技術(shù)成功率達(dá)100%，術(shù)后1例患者黃疸消退不明顯，臨床成功率達(dá)95%；而支架組中所有患者均成功置入膽道SEMS，故技術(shù)成功率也是100%，術(shù)后2例患者黃疸消退不明顯，臨床成功率為90%。兩組患者在技術(shù)成功率、臨床成功率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生率RFA組和支架組各有9例和11例患者出現(xiàn)了并發(fā)癥，兩組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。本研究中沒(méi)有與RFA術(shù)后有關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，如膽管穿孔、膽道出血等，且無(wú)一例出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)死亡。

表2 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率Tab.2 Complication rates in the two groups例（%）

2.4 支架通暢時(shí)間RFA組有5例患者、支架組有4例患者在死亡時(shí)仍無(wú)支架堵塞的依據(jù)，其支架通暢時(shí)間等同于生存期。RFA組的中位支架通暢時(shí)間為173 d［95%CI：68.8 ～ 278.2 d］，支架組的中位支架通暢時(shí)間為142 d［95%CI：49.3 ～ 234.7 d］，兩組相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.084，圖1）。另外，本研究還統(tǒng)計(jì)了兩組患者經(jīng)治療后1、3、6個(gè)月的支架通暢率。治療后1、3個(gè)月時(shí)兩組支架通暢率相比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個(gè)月時(shí)，RFA組的支架通暢率高于支架組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組患者治療后1、3、6個(gè)月時(shí)支架通暢率比較Tab.3 Comparison of stent patency rate between the two groups at 1，3 and 6 months after treatment 例（%）

2.5 生存期在研究的終點(diǎn)，RFA組和支架組各有2例患者仍然存活，記為截尾數(shù)據(jù)。兩組患者的總體生存期為12～435 d，中位OS為249 d［95%CI：187.9～ 310.0 d］。RFA組的中位OS為259天［95%CI：125.3～ 392.7 d］，支架組的中位 OS為234 d［95%CI：182.1 ～ 285.9 d］，兩組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04，圖2），即RFA組的中位OS長(zhǎng)于支架組。

圖1 兩組患者的支架通暢時(shí)間Fig.1 The data of stent patency time in both groups

2.6 影響支架通暢和生存期的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析支架通暢相關(guān)因素的單變量和多變量Cox回歸分析結(jié)果見(jiàn)表4。在單變量分析中，患者按年齡、性別、原發(fā)腫瘤、梗阻部位、RFA治療、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和化療分層時(shí)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而術(shù)前膽管炎是影響支架通暢的危險(xiǎn)因素（P=0.005，HR：3.019，95%CI：1.393 ～ 6.541）。在多變量分析中，術(shù)前膽管炎是復(fù)發(fā)性膽道梗阻的預(yù)測(cè)因素（P=0.013，HR：2.857，95%CI：1.253 ～ 6.514）。

圖2 兩組患者的生存期Fig.2 The data of survival in both groups

OS相關(guān)因素的單變量和多變量Cox回歸分析結(jié)果見(jiàn)表5。在單變量分析中，患者按年齡、性別、原發(fā)腫瘤、梗阻部位、術(shù)前膽管炎、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和化療分層時(shí)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而RFA治療次數(shù)（≥2次）能改善患者的OS（P=0.003，HR：0.265，95%CI：0.111 ～ 0.634）。在多變量分析中，與僅接受一次RFA治療的患者相比，接受多次RFA治療的患者的OS改善，RFA治療次數(shù)是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P=0.005，HR：0.281 95%CI：0.116 ～ 0.684）。

表4 支架通暢相關(guān)因素的COX回歸分析Tab.4 COX regression analysis of related factors of stent patency

3 討論

內(nèi)鏡下置入SEMS的膽道引流術(shù)是維持或者恢復(fù)膽道引流以使手術(shù)不可切除的惡性膽道梗阻患者預(yù)期壽命超過(guò)6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)的姑息治療方法［10-11］。但是由于腫瘤過(guò)度生長(zhǎng)、上皮增生和污泥形成等原因，使SEMS容易堵塞，需要反復(fù)置入支架或進(jìn)行支架內(nèi)的清理，增加了病人的治療費(fèi)用和痛苦。膽道RFA提供了替代方案，因?yàn)橄谥委熆赡軐?dǎo)致較少的腫瘤向內(nèi)生長(zhǎng)和支架堵塞，從而減少再次治療的次數(shù)，提高患者的生活質(zhì)量。

在本研究中，20例患者共實(shí)施了35次RFA治療，所有患者均成功實(shí)施RFA，技術(shù)成功率為100%，證實(shí)了ERCP下膽道RFA是簡(jiǎn)易可行的。RFA治療后的中位支架通暢時(shí)間為173 d，高于LALEMAN等［8］報(bào)道的 110 d，與 DOLAK 等［4］所報(bào)道的 170 d和YANG等［9］報(bào)道的6.8個(gè)月相仿，但遠(yuǎn)低于KALLIS等［6］報(bào)道的472 d。而之所以各個(gè)研究報(bào)道的支架通暢時(shí)間相差較大，考慮可能與隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短、RFA術(shù)后置入的支架類型不同（如塑料支架、膽道覆膜金屬支架）等因素相關(guān)。

表5 OS相關(guān)因素的Cox回歸分析Tab.5 Cox regression analysis of OS related factors

同時(shí)本研究數(shù)據(jù)表明，膽道RFA聯(lián)合SEMS與單純置入SEMS相比，在支架通暢時(shí)間上沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)，這與SHARAIHA等［5］和KALLIS等［6］報(bào)道的結(jié)果相似。但我們也同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療后6個(gè)月時(shí)RFA組的支架通暢率高于支架組，與LI等［12］報(bào)道的類似，說(shuō)明RFA治療能提高膽道SMES置入后中遠(yuǎn)期的通暢率。但亦同時(shí)說(shuō)明RFA治療對(duì)早期的支架通暢效果欠佳，其可能原因?yàn)榻饘僦Ъ鼙旧碓谇捌诘亩氯什桓撸覑盒阅懙拦Ｗ杌颊叩脑缙谒劳雎矢撸S多患者在支架暴露于堵塞風(fēng)險(xiǎn)之前已經(jīng)死亡，早期的支架通暢時(shí)間難以統(tǒng)計(jì)等有關(guān)。

在生存期方面，與單純置入SEMS相比，膽道RFA聯(lián)合SEMS患者的中位OS明顯延長(zhǎng)，提示膽道RFA能改善患者的生存期，這與SHARAIHA等［5］、KALLIS等［6］、YANG 等［9］報(bào)道的相似。膽道 RFA能提供生存益處可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：首先，局部熱效應(yīng)可以使膽道狹窄部位凝固壞死，延遲腫瘤生長(zhǎng)，防止膽管中的惡性腫瘤擴(kuò)散。MONGA等［13］報(bào)道RFA治療后腫瘤血管消失和擴(kuò)張，證實(shí)了這種對(duì)腫瘤組織的局部作用。其次，除了局部熱損傷之外，近年來(lái)在動(dòng)物模型中的研究已經(jīng)表明RFA治療可以刺激系統(tǒng)性抗腫瘤免疫，其在隨后的腫瘤根除中起協(xié)同作用。RFA治療后產(chǎn)生大量的細(xì)胞碎片，導(dǎo)致增加的樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)［14］。另一種可能觸發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的可能機(jī)制是誘導(dǎo)熱休克蛋白（HSP）表達(dá)，因?yàn)閾?jù)報(bào)道熱療可以增強(qiáng)癌細(xì)胞與HSP表達(dá)伴隨的免疫原性［15］。這些抗腫瘤的協(xié)同作用能幫助延長(zhǎng)患者的生存期。

與以往的報(bào)道相似［4-9］，本研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥和與手術(shù)相關(guān)的死亡，說(shuō)明內(nèi)鏡引導(dǎo)下RFA在技術(shù)上是安全的。同時(shí)，RFA組和支架組之間的并發(fā)癥發(fā)生率沒(méi)有差異。需要強(qiáng)調(diào)是，本研究中兩組患者膽管炎的發(fā)病率非常高（26.8%），兩組中有3例患者最終因感染性休克而死亡。此外，在多變量分析中術(shù)前膽管炎是復(fù)發(fā)性膽道梗阻的獨(dú)立預(yù)后不良因素。因此，筆者進(jìn)一步支持在RFA和支架置入前后預(yù)防性應(yīng)用抗生素以降低膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，內(nèi)鏡引導(dǎo)下RFA治療惡性膽道梗阻是安全的，能改善患者的生存期。但應(yīng)該注意我們研究的局限性。雖然選擇了前瞻性對(duì)照研究的方法，但這是一個(gè)單中心的研究，而且納入的樣本量偏小。另外需要指出的是膽道RFA用于膽道惡性梗阻的最初目的是延長(zhǎng)支架的通暢時(shí)間，但包括本研究在內(nèi)的多個(gè)研究均未報(bào)道這種結(jié)果，需要大樣本的多中心的前瞻性研究以進(jìn)一步評(píng)估膽道RFA對(duì)于支架通暢的影響。