李其勇，蘇 萊，張永超，李 剛，陶劍虹

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610072；2.西部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院衛(wèi)勤處，四川 成都 610061)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)在時間窗內(nèi)通過經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)盡早開通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)冠脈血流，能減小梗死面積和降低病死率，顯著改善患者預(yù)后[1～3]。研究證實，PCI治療每延誤30分鐘，STEMI患者的病死率在1年內(nèi)將增加7.5%。因此近年來一直致力于縮短患者從進(jìn)急診室大門到介入手術(shù)球囊開通血管的時間(door to balloon，D to B)，但亦有研究顯示縮短D to B時間并沒有降低病死率[4]。動物實驗和STEMI人群中的臨床研究均證實，總?cè)毖獣r間(total ischemic time，TIT)和心肌壞死面積呈線性相關(guān)，并且TIT是STEMI患者預(yù)測病死率的最強因子之一[5]。

STEMI患者TIT延長會增加缺血壞死心肌范圍而影響預(yù)后，此時直接PCI術(shù)中如果再發(fā)生無復(fù)流無疑是雪上加霜，然而TIT延長是否會影響無復(fù)流的發(fā)生率目前并不清楚。研究顯示，STEMI患者直接PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率高達(dá)5%～20%，PCI術(shù)前及時、充分的抗血小板治療可減少無復(fù)流的發(fā)生[6，7]。新型的口服抗血小板藥物替格瑞洛與經(jīng)典的藥物氯吡格雷相比，起效更快、作用更強。STEMI患者直接PCI術(shù)前早期負(fù)荷替格瑞洛是否能減少無復(fù)流的發(fā)生、更好的改善冠脈血流灌注情況尚不清楚。本研究旨在探討STEMI患者TIT及早期負(fù)荷替格瑞洛對再灌注冠脈血流和近期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧分析2016年11月至2017年10月在四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科診斷為STEMI行直接PCI共187例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至就診時間在12小時內(nèi)；②滿足STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：心電圖有新發(fā)的心肌缺血改變，12或18導(dǎo)聯(lián)心電圖中至少有兩個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高超過0.1 mv，ST-T段有動態(tài)演變，或新出現(xiàn)的左或右束支傳導(dǎo)阻滯，伴或不伴胸痛。所有病例均已取得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對阿司匹林和P2Y12受體抑制劑過敏或不能耐受者；②需要口服抗凝藥物治療者；③發(fā)病超過12小時者；④具有其他PCI手術(shù)治療禁忌者。其中PCI術(shù)前負(fù)荷阿司匹林腸溶片300 mg(商品名拜阿司匹林，德國拜耳公司，批號：BJ42613)+替格瑞洛180 mg(商品名：倍林達(dá)，阿斯利康制藥有限公司，批號：1607174)者128例(定義為T組)，術(shù)后拜阿司匹林100 mg/d +替格瑞洛180 mg/d；術(shù)前負(fù)荷阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷300 mg(商品名：波立維，賽洛菲制藥有限公司，批號：7 A654)的者59例(定義為C組)，術(shù)后拜阿司匹林100 mg/d +氯吡格雷75 mg/d。記錄兩組患者從發(fā)病至血管開通時間(即總?cè)毖獣r間TIT)，兩組年齡、性別、冠心病主要危險因素(高血壓、糖尿病、吸煙史、冠心病家族史、血脂水平)、肌酐清除率(eGRF)等相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

1.2方法回顧分析2016年11月至2017年10月在四川省人民醫(yī)院心內(nèi)科診斷為STEMI并行直接PCI患者相關(guān)資料。觀察各組患者PCI術(shù)后冠狀動脈TIMI血流變化、校正的TIMI血流計數(shù)幀數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)、心電圖ST段回落指數(shù)(ST-segment elevation resolution，STR)等心肌血流灌注指標(biāo)。于出院后2周、1月、3月進(jìn)行門診隨訪和電話隨訪，監(jiān)測患者心功能及主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACEs)(包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、卒中和靶血管再次血運重建)的發(fā)生率。

表1 兩組基本臨床資料情況比較

1.2.1病變血管支數(shù)的判定 心外膜下的冠狀動脈及其大分支的管腔狹窄程度>50%，則定義為病變有意義。符合病變條件的大的對角支狹窄歸為左前降支，大的鈍緣支狹窄歸為左回旋支。

冠脈病變累及左主干時視為同時累及左前降支和左回旋支，為雙支病變。若三支血管的管腔狹窄程度均>50%，為三支病變。其中兩支病變、三支病變稱為多支病變。

1.2.2心電圖STR 搜集患者首次醫(yī)療接觸10分鐘內(nèi)完成的心電圖和PCI術(shù)后2小時的心電圖，以T-P段作為等電位線，自J點后20 ms開始作為測量ST段升高的幅度，用術(shù)前抬高最明顯的ST段值與術(shù)后同導(dǎo)聯(lián)抬高的ST段值之差除以術(shù)前抬高最明顯的ST段值，得到STR。STR≥50%定義為ST段完全回落(STR50%)，將STR<50%定義為ST段未完全回落。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)描述；計量資料均數(shù)比較采用方差分析或t檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率(%)描述，組間比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1冠脈造影結(jié)果比較兩組患者在發(fā)病后12小時內(nèi)均進(jìn)行了冠狀動脈造影檢查和直接PCI治療，冠脈造影結(jié)果顯示兩組患者在梗死相關(guān)動脈、病變血管支數(shù)、住院期間完全血運重建率等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

2.2抗血小板藥物、TIT對心肌血流灌注的影響將兩組患者均按TIT平均中位數(shù)180 min分組，分別分為T1組(<180 min，57例)和T2組 (≥180 min，71例)，C1組(<180 min，33例)和C2組 (≥180 min，26例)。各組直接PCI術(shù)前梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，PCI術(shù)后各組TIMI3級血流均較術(shù)前明顯增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。PCI術(shù)后T1組、C1組CTFC分別低于T2組和C2組，STR50%分別高于T2組和C2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。T1和T2組CTFC分別低于C1和C2組，STR50%分別高于T2組和C2組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表2 冠脈造影結(jié)果 [n(%)]

將T1和CI組合并為D1組(<180 min，90例)，同樣將T2和C2組合并為D2組(≥180 min，97例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后CTFC值D1組(23.67±8.77)低于D2組(29.6±10.63)，STR50%比較D1組(85.6%)高于D2組(69.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表3。

表3 抗血小板藥物、TIT對各亞組心肌血流灌注的影響

2.3TIT對STEMI患者短期預(yù)后的影響與D2組比較，D1組超敏肌鈣蛋白(HsTnI)值腦鈉肽(BNP)水平較低，LVEF水平較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。3個月隨訪時D1組的LVEF水平高于D2組，LVEDD低于D2組(P< 0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪3月內(nèi)，D1組1例患者罹患腦卒中；D2組有心源性死亡患者1例，再發(fā)急性心肌梗死并再次行血運重建患者1例，腦卒中患者2例。D1組MACE發(fā)生率低于D2組(P< 0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 TIT對短期預(yù)后的影響

3 討論

STEMI發(fā)生機(jī)制多為冠狀動脈粥樣斑塊破裂致內(nèi)皮損傷、暴露內(nèi)皮下膠原，引起血小板粘附、聚集和血栓形成，從而導(dǎo)致罪犯血管急性閉塞致心肌嚴(yán)重缺血壞死。其最重要的治療是盡早開通冠脈血流，恢復(fù)心肌水平再灌注，最大程度挽救頻死的心肌，目前急診直接PCI無疑是心肌再灌注治療最有效的手段。既往大量研究顯示D to B與STEMI 患者病死率相關(guān)，但亦有研究顯示縮短D to B時間并沒有降低病死率[8]。心臟磁共振成像顯示，TIT和心肌再灌注指數(shù)直接關(guān)聯(lián)，盡早恢復(fù)心肌血流供應(yīng)，可顯著降低MACE發(fā)生率[9]。由于患者急性胸痛發(fā)病后再灌注總時間的延誤包括患者延誤和醫(yī)療系統(tǒng)相關(guān)延誤，后者又包括院前延誤和院內(nèi)延誤，而縮短D to B時間僅僅是減少了院內(nèi)延誤，并不一定會顯著縮短TIT。因此2017年ESC發(fā)布的STEMI指南中摒棄了D to B，而更加強調(diào)了TIT和首次醫(yī)療接觸到血管開通的時間。

影響STEMI患者TIT的因素包括患者年齡、性別、教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況、交通狀況、醫(yī)院綠色通道條件等諸多指標(biāo)，目前在我國，患者延誤(即患者發(fā)病到就診的時間延誤)和院前延誤往往是造成TIT延長的最重要環(huán)節(jié)，其主要原因是公眾缺乏急性胸痛相關(guān)知識和院前急救醫(yī)療服務(wù)體系不完善[11]。本研究結(jié)果顯示TIT較短的D1組肌鈣蛋白和BNP的峰值更低，左心室射血分?jǐn)?shù)更高，提示TIT較短組心肌壞死范圍更少、對心功能影響更小，因此3月內(nèi)MACE發(fā)生率也更低，這符合既往的研究結(jié)果[12]。但本研究還發(fā)現(xiàn)，TIT較短的D1組心肌灌注指標(biāo)CTFC和STR50%也更優(yōu)于D2組，并且無論T組或C組組內(nèi)比較也顯示出類似的結(jié)果，由于CTFC和STR50%和無復(fù)流現(xiàn)象密切相關(guān)，提示TIT可能與無復(fù)流的發(fā)生率有關(guān)。

無復(fù)流現(xiàn)象是影響急性心肌梗死患者近期預(yù)后及遠(yuǎn)期心血管事件、死亡的獨立危險因素，嚴(yán)重影響STEMI患者直接PCI治療的臨床獲益[13]。無復(fù)流現(xiàn)象分為結(jié)構(gòu)性無復(fù)流和功能性無復(fù)流。結(jié)構(gòu)性無復(fù)流是指在長時間缺血壞死心肌區(qū)域內(nèi)的微血管出現(xiàn)內(nèi)皮損傷、水腫、微血管阻塞而導(dǎo)致毛細(xì)血管喪失完整性，病變程度取決于局部缺血的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，很大程度上是不可逆的。功能性無復(fù)流是由于痙攣，微血管栓塞和再灌注損傷，伴隨著中性粒細(xì)胞和血小板的聚集以及神經(jīng)體液的激活，一般是可逆的。本研究顯示TIT越短，心電圖ST段完全回落率越高，CTFC值越小，即恢復(fù)心肌水平再灌注的比例越高，這可能與TIT較長組梗死心肌范圍更廣、更易發(fā)生結(jié)構(gòu)性無復(fù)流有關(guān)。

血小板糖蛋白 Ⅱb / Ⅲa 抑制劑( glycoprotein IIb/IIIa inhibitors，GPI)是治療無復(fù)流現(xiàn)象的重要手段。替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑并吡啶類抗血小板藥物，由于不需要經(jīng)過肝臟代謝激活，因此抑制血小板起效更快、作用更強。研究顯示，替格瑞洛在負(fù)荷藥物后30分鐘開始起效，2小時就可達(dá)血藥濃度高峰(氯吡格雷需要6小時后才能達(dá)到血藥濃度高峰)[14]，且不受基因多態(tài)性所致功能缺失的影響[15]。本研究中替格瑞洛和氯吡格雷TIT相同情況下，兩個時間觀察點均顯示替格瑞洛比氯吡格雷心電圖ST段完全回落率更高，CTFC值更低，提示直接PCI術(shù)前快速、強效的抗血小板治療能夠改善患者梗死相關(guān)血管的血流和心肌水平的再灌注。

本研究結(jié)果表明，STEMI患者TIT延長不僅會增加壞死心肌范圍和心功能不全的發(fā)生率，在直接PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率也會顯著增加，而早期負(fù)荷新型抗血小板藥物替格瑞洛能顯著減少PCI術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生。但由于樣本量限制，遠(yuǎn)期效果及安全性尚待進(jìn)一步大規(guī)模多中心隨機(jī)對照研究及長時間的隨訪進(jìn)一步證實。