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“微生物群-腦-腸軸”可能有5條通信線路，包括腸道-大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、下丘腦-垂體-腎上腺軸神經(jīng)內(nèi)分泌軸、腸道免疫系統(tǒng)、腸道細(xì)菌合成的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)、腸黏膜屏障和血腦屏障在內(nèi)的屏障路徑[1-2]。雖然微生物群-腦-腸軸的確切機(jī)制尚未被人們完全理解和認(rèn)識(shí)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，腸道微生物群可以通過(guò)產(chǎn)生激素、免疫因子和代謝物，對(duì)行為和認(rèn)知功能發(fā)揮重要作用[3-4]。這也表明，改變腸道微生物群可能改善甚至治療腦部疾病。

1 腸道微生物群的建立

腸道微生物群包含了數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的細(xì)菌，大約1 000個(gè)物種，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了人類(lèi)基因組中的基因數(shù)目。因此，腸道菌群被定義為“被遺忘的器官”[5]。

腸道細(xì)菌就像一個(gè)工廠，為宿主的生命活動(dòng)產(chǎn)生基本的分子，如維生素、短鏈脂肪酸、氨基酸及其衍生物，最重要的是神經(jīng)遞質(zhì)。此外，它們還參與了膽堿、膽酸、多胺和各種脂質(zhì)的代謝。胎盤(pán)和羊水中有細(xì)菌的存在，因此在陰道分娩過(guò)程中，嬰兒接觸到的微生物主要與母親的陰道和排泄物有關(guān)[6-8]；經(jīng)剖腹產(chǎn)出生的新生兒微生物菌群的定植主要來(lái)自母親的皮膚[9]。胎兒分娩方式、喂養(yǎng)方式、母親飲食、環(huán)境和抗生素的使用均會(huì)對(duì)新生兒腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生重大影響，并影響其今后的發(fā)育。

2 腸-腦之間的信號(hào)傳遞途徑

大量研究表明，腸道微生物會(huì)影響人類(lèi)大腦的發(fā)育和功能[10]。腸道微生物通過(guò)一個(gè)交換監(jiān)管信號(hào)整合，雙向溝通胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，即“腸-腦軸”[11-12]。在這種關(guān)系中，腸道微生物群發(fā)揮關(guān)鍵作用?！澳c-腦軸”的啟動(dòng)可通過(guò)直接或間接刺激神經(jīng)，激素和免疫途徑的方式得以實(shí)現(xiàn)[13-14]。

2.1 神經(jīng)途徑 腸道可以通過(guò)兩種神經(jīng)解剖學(xué)途徑與大腦進(jìn)行互動(dòng)。一種是在脊髓中由自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)和迷走神經(jīng)(vagus nerve,VN)直接在腸道和大腦之間進(jìn)行信息交換；另一種是腸和腦之間的雙向溝通，通過(guò)腸道內(nèi)的腸道神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)和脊髓內(nèi)ANS和VN的雙向交流。腸道微生物可以直接激活ENS，使整個(gè)腸道的微絨毛通過(guò)迷走神經(jīng)傳輸?shù)酱竽X。鼠李糖乳桿菌對(duì)腸道微生物群的調(diào)節(jié)刺激γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的轉(zhuǎn)錄酸受體和誘導(dǎo)行為、心理反應(yīng)的現(xiàn)象明顯依賴(lài)于迷走神經(jīng)完整性[13]。迷走神經(jīng)切除術(shù)預(yù)防了用益生菌治療疾病所產(chǎn)生的焦慮和抑郁等不良反應(yīng)，切除小鼠迷走神經(jīng)后，完全抑制了γ-氨基丁酸A型受體(Gamma-aminobutyric acid A receptor,GABAA)基因在海馬體和杏仁核中的表達(dá)的修飾。但事實(shí)上，抗生素破壞腸道微生物正常構(gòu)成后，也會(huì)增加小鼠海馬體中腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(brain-derived neurogenesis,BDNF)的表達(dá)，這并沒(méi)有依賴(lài)VN的完整性[15]。這些發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了腸道菌群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，暗示了神經(jīng)-腸道之間的多種或大部分無(wú)法解釋的行為。

2.2 激素途徑 腸道菌群通過(guò)腸神經(jīng)、腸色素細(xì)胞和全身環(huán)流向大腦傳遞信號(hào)，因此對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)有深刻影響，如單胺、五羥色胺、GABA和BDNF[16-18]，此外還有維生素、短鏈脂肪酸(short chain fatty acid,SCFA)、血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等進(jìn)入腸道，在吸收和通過(guò)特殊的系統(tǒng)后，其中一些分子甚至可以穿過(guò)血腦屏障，到達(dá)大腦，使其能夠發(fā)揮活躍的功能。在各種代謝物中，SCFA是復(fù)雜多糖發(fā)酵的終產(chǎn)物，它涉及體內(nèi)代謝平衡、感染和炎癥、宿主-微生物群相互作用等。

2.3 免疫途徑 腸道菌群是宿主免疫系統(tǒng)發(fā)展的基礎(chǔ)，這似乎是腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間的一個(gè)關(guān)鍵溝通途徑。腸道菌群產(chǎn)生與微生物相關(guān)的分子模式和代謝物，這些分子可以刺激免疫細(xì)胞的功能，最終影響神經(jīng)生理和行為[19]。腸道菌群誘導(dǎo)宿主免疫系統(tǒng)的成熟，并調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，以防止病毒的入侵或免疫介導(dǎo)的疾病的發(fā)生。腸道菌群通過(guò)改善腸道黏膜上皮細(xì)胞的緊固性，從而保護(hù)腸道屏障，降低腸道的滲透性；事實(shí)上，受損的腸壁會(huì)導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位到腸系膜淋巴組織，引發(fā)免疫和抑制反應(yīng)，激活VN和脊椎神經(jīng)細(xì)胞。在這種情況下，細(xì)胞因子和VN系統(tǒng)反過(guò)來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性，改變其功能[20]。最近的研究顯示，通過(guò)對(duì)自閉癥譜系障礙兒童產(chǎn)生的一種炎癥細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥系統(tǒng)的激活有賴(lài)于規(guī)律的炎癥應(yīng)答，這有可能是胃腸道通透性和神經(jīng)性損傷之間的新聯(lián)系[21]。

3 腸道菌在兒童疾病中的作用

到目前為止，在益生菌防治兒科神經(jīng)疾病方面尚無(wú)明確的指導(dǎo)方針及證據(jù)。大部分的研究都是基于先前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而只有少數(shù)人關(guān)注成年受試者，更少涉及兒童。對(duì)22個(gè)患有ASD的兒童(4～10歲)進(jìn)行隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，口服2月嗜酸乳桿菌可提高注意力和完成他人制定的任務(wù)，但沒(méi)有對(duì)其他人的情緒或目光接觸做出行為反應(yīng)[22]。另一研究，對(duì)75名嬰兒進(jìn)行了13年的隨機(jī)試驗(yàn)，在出生后前6個(gè)月給40個(gè)受試者乳酸菌和其他35個(gè)受試者安慰劑。在13歲的時(shí)候，安慰劑組的35名兒童中，有6個(gè)被診斷為患有自閉癥或注意力缺陷多動(dòng)癥，但在口服益生菌組中卻沒(méi)有。

在一項(xiàng)前瞻性研究中，研究了益生菌對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防作用，以檢驗(yàn)益生菌在預(yù)防念珠菌病晚期膿毒癥的作用[23]?？偣灿?49早產(chǎn)兒被分成3組：一組補(bǔ)充了羅伊氏乳桿菌,另一組補(bǔ)充了鼠李糖乳桿菌，對(duì)照組沒(méi)有給任何菌群。所有的嬰兒都接受了6周的治療。在1歲時(shí)使用Hammersmith嬰兒神經(jīng)學(xué)檢查對(duì)以上嬰幼兒進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，結(jié)果顯示對(duì)照組的得分明顯高于益生菌組。念珠菌病晚期膿毒癥在對(duì)照組比益生菌組更為常見(jiàn)，因此，益生菌可能通過(guò)減少念珠菌的胃腸道定植和侵入性感染，保護(hù)嬰兒免受由于膿毒癥而引起的神經(jīng)損傷。

4 未來(lái)面臨的爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)

將益生菌作為常規(guī)的添加劑治療神經(jīng)性疾病引發(fā)了一些問(wèn)題：①由于神經(jīng)性疾病的種類(lèi)多，因此，應(yīng)確定每種特殊神經(jīng)疾病最合適的單一菌株或微生物混合物[24]；②益生菌的成分、劑量和最佳治療時(shí)間尚未完全確定；③益生菌治療的目標(biāo)人群的識(shí)別，包括患者的最佳年齡和疾病的階段；④商業(yè)上益生菌配方中只含有少量的有益菌，通常少于10種，其多樣性不能很好的模擬我們高度變化的腸道微生物群；⑤作為腸道細(xì)菌重要組成部分的專(zhuān)性厭氧菌在現(xiàn)有產(chǎn)品中沒(méi)有充分的表現(xiàn)[25]；⑥提供污染的益生菌可造成死亡，使人們對(duì)某些產(chǎn)品的質(zhì)量存在高度質(zhì)疑；⑦每種菌株和商業(yè)化產(chǎn)品應(yīng)用于特定人群、年齡等的存活能力和有效性；⑧大多數(shù)關(guān)于益生菌的研究都受到一些限制或混淆因素的影響；⑨一旦致病性微生物病菌入侵，益生菌的作用就不能發(fā)揮[26]；⑩兒童對(duì)益生菌的耐受性和安全性。雖然已經(jīng)有很多案例證明益生菌的安全性，但人們更關(guān)注的是危險(xiǎn)性[27]。據(jù)報(bào)道有2例新生兒乳酸菌敗血癥的病例，盡管罕見(jiàn)，但以前也曾有過(guò)類(lèi)似病例報(bào)道[28]；還有一名6歲兒童經(jīng)益生菌治療后，導(dǎo)致腦癱、智力發(fā)育遲緩和癲癇發(fā)作[29]。雖然神經(jīng)性疾病的患者應(yīng)用益生菌治療后發(fā)生益生菌性敗血癥的幾率很低，但不能排除患有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者有更大患益生菌性敗血癥危險(xiǎn)性的可能。

5 結(jié)論

腸道微生物可通過(guò)神經(jīng)通路或代謝物影響人們的生活、認(rèn)知和行為。研究腸道微生物群的作用機(jī)制及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)如何塑造微生物生態(tài)系統(tǒng)；對(duì)益生菌治療特定疾病時(shí)菌株類(lèi)型、劑量和時(shí)間，以及對(duì)其安全性和耐受性進(jìn)行更深層次的評(píng)估；這些都將揭示未來(lái)的發(fā)展方向，為應(yīng)用微生物群治療社會(huì)普遍疾病，如神經(jīng)發(fā)育、精神病和神經(jīng)紊亂，尤其應(yīng)用于新生兒及嬰幼兒等早期時(shí)間窗內(nèi)，將大大降低其今后神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生率，減輕了家庭、醫(yī)療及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。因此，腸道微生物應(yīng)用于防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病將成為未來(lái)醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。