高曉玉 杜子娟 孫旭文

作者單位：264000青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(高曉玉、孫旭文)；264000山東航空股份有限公司煙臺(tái)分公司航空醫(yī)師(杜子娟)

特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)增多伴多臟器損害的疾病，常累及皮膚、肺、消化道、心臟等器官，神經(jīng)系統(tǒng)受累者少見(jiàn)，合并腦梗死的報(bào)道更少。本文報(bào)道1例伴發(fā)多發(fā)腦梗死的HES，期望有助于臨床深入認(rèn)識(shí)此病。

1 病例報(bào)告

患者女，65歲，因“反應(yīng)遲鈍5 d，四肢無(wú)力4 d”于2018-02-14入院?；颊呷胱≡呵? d無(wú)明顯原因出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，1 d后出現(xiàn)四肢無(wú)力，逐漸加重，雙上肢不能活動(dòng)，不能站立、行走，伴有言語(yǔ)不清，二便失禁，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行腦MRI提示“雙側(cè)大腦及小腦半球多發(fā)急性-亞急性腦梗死”。診斷為“腦梗死”，予“拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣、丁苯肽注射液”等治療，無(wú)好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

患者既往無(wú)高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙等腦血管病危險(xiǎn)因素，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。2015-09查體發(fā)現(xiàn)“嗜酸粒細(xì)胞增多”，在作者醫(yī)院血液科住院，2015-09-13查嗜酸性粒細(xì)胞為4.48×109/L〔正常參考值范圍(0.02～0.52)×109/L〕，行自身抗體檢驗(yàn)、ANCA及其亞型、類風(fēng)濕指標(biāo)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血清免疫球蛋白、補(bǔ)體、狼瘡抗凝物、血清VitB12等均無(wú)異常，女性腫瘤檢驗(yàn)和胸腹部CT無(wú)異常，皮質(zhì)醇水平正常，外周血淋巴細(xì)胞亞群表型無(wú)異常；骨髓細(xì)胞學(xué)：原始細(xì)胞比例不高，粒紅巨三系形態(tài)未見(jiàn)異常，嗜酸粒細(xì)胞占24%；骨髓活檢：骨髓增生較活躍，粒紅巨三系細(xì)胞增生，細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)異常，嗜酸性粒細(xì)胞增多，未見(jiàn)原始細(xì)胞增多和淋巴瘤證據(jù)；骨髓增殖性腫瘤基檢測(cè)：JAK2、CALR、MPL基因無(wú)突變。骨髓融合基因：PDGFRA、PDGFRB、FGFR1 重排陰性，PCM1-JAK2、ETV6-JAK2、BCR-JAK2、BCR/ABL、ETV6-ABL1、ETV6-FLT3融合基因均陰性。染色體核型：46，XX【20】；IgH基因重排檢測(cè)、TCR基因重排檢測(cè)未見(jiàn)克隆性異常，診斷為“特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多癥”，給予“潑尼松 40 mg，1次/d”治療，并在血液科門診隨診，逐漸減量，2個(gè)月后減至7.5 mg/d，復(fù)查嗜酸粒細(xì)胞0.45×109/L。以后患者未再到門診隨診及復(fù)查，4個(gè)月后自行停藥。半年前復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞1.7×109/L，遂自行服用潑尼松7.5 mg 1次/d。

入院查體：神志清，構(gòu)音不清，反應(yīng)遲鈍。頸軟，Kernig征(-)。雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射正常，雙眼球向左側(cè)活動(dòng)不能。額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱。雙軟腭動(dòng)度均等，懸雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中。四肢肌張力略高，左上肢肌力0級(jí)，右上肢肌力1級(jí)，雙下肢肌力2級(jí)。雙肱二頭肌反射(++)，雙膝腱反射(++)。雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。NIHSS評(píng)分16分。

入院后查血常規(guī)：2018-02-15血常規(guī)：白細(xì)胞14.39×109/L，嗜酸細(xì)胞絕對(duì)值4.93×109/L。ESR 25 mm/h。生化：總蛋白63.92 g/L、白蛋白31.90 g/L、白蛋白:球蛋白1.00、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43 U/L、肌酸激酶30 U/L、乳酸脫氫酶526 U/L，血糖及血脂正常。心梗三項(xiàng)：超敏肌鈣蛋白4630.74 pg/mL，肌酸激酶同工酶1.55 ng/mL，肌紅蛋白29.6 μg/L。T3、T4及TSH正常。自身抗體檢驗(yàn)、ANCA及其亞型、類風(fēng)濕檢驗(yàn)、ESR、血清免疫球蛋白、補(bǔ)體檢驗(yàn)、狼瘡抗凝物等均無(wú)異常。腰穿腦脊液無(wú)色透明，壓力130 mmH2O，細(xì)胞數(shù)6×106/L，腦脊液蛋白定量、糖及氯化物正常，腦脊液免疫球蛋白及細(xì)菌學(xué)檢查無(wú)異常。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。腹部彩超未見(jiàn)異常。心臟彩超：左室舒張功能減退，心包積液，深約3 mm，心室射血分?jǐn)?shù)(EF)60%。胸部CT:雙肺多發(fā)點(diǎn)片狀高密度影，邊緣模糊，呈“樹(shù)芽征”改變。雙側(cè)頸動(dòng)脈椎動(dòng)脈彩超：雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚并斑塊形成。腦MRI(圖1)：雙側(cè)額頂顳枕葉、丘腦、小腦多發(fā)腦梗死(新鮮灶)。腦MRA未見(jiàn)明顯異常?；颊邿o(wú)腦血管病高危因素，頸部血管彩超及MRA未看到明顯腦血管狹窄，腰穿及免疫指標(biāo)檢查無(wú)異常，考慮腦梗死與特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多癥有關(guān)。請(qǐng)血液科會(huì)診，診斷為HES，潑尼松加量至40 mg 1次/d，并給予“拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣、低分子肝素”，輔以康復(fù)治療，住院16 d后病情好轉(zhuǎn)，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.7×109/L，NIHSS評(píng)分14分，出院。出院后繼續(xù)服用“拜阿司匹林、阿托伐他汀鈣、潑尼松”，并在血液科、神經(jīng)內(nèi)科隨診，逐漸減少潑尼松用量，1個(gè)月后復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常，隨訪6個(gè)月未再發(fā)腦梗死，隨訪3個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分8分，6個(gè)月時(shí)NIHSS評(píng)分6分。

討論

HES是以病因未明的外周血或組織嗜酸粒細(xì)胞增多引起組織器官損傷為表現(xiàn)的一組異質(zhì)性疾病。幾乎所有器官系統(tǒng)都可能受到持續(xù)性嗜酸粒細(xì)胞增多的影響，但神經(jīng)系統(tǒng)受累的頻率較低。其診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO2016)包括：①除外以下情況：反應(yīng)性嗜酸粒細(xì)胞增多癥；淋巴細(xì)胞變異型嗜酸粒細(xì)胞增多癥(產(chǎn)生細(xì)胞因子，免疫表型異常的T細(xì)胞亞群)CEL-NOS；WHO標(biāo)準(zhǔn)可確診的髓系腫瘤(如MDS、 MPN、MDS/MPN、AML)伴嗜酸粒細(xì)胞增多；伴有PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的MPN或AML/ALL。②嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>1.5×109/L持續(xù)≥6個(gè)月，且必須有組織受損。 本例患者本例患者自2015年9月多次檢查(時(shí)間間隔>6個(gè)月)外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反復(fù)增高，最高達(dá)4.93×109/L。完善免疫、內(nèi)分泌相關(guān)檢測(cè)及外周血淋巴細(xì)胞亞群分析均未發(fā)現(xiàn)異常，且實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)，骨髓活檢示嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，無(wú)原始細(xì)胞增多和淋巴瘤證據(jù)，行骨髓相關(guān)融合基因、染色體核型、IgH基因重排、TCR基因重排檢測(cè)均陰性，進(jìn)一步排除了血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸粒細(xì)胞增多，該患者此次伴發(fā)多發(fā)腦梗死，伴心臟受累表現(xiàn)如超敏肌鈣蛋白明顯增高、心包積液等，符合HES診斷。

圖1 患者顱腦核磁DWI示顱內(nèi)多發(fā)腦梗死：左側(cè)小腦腦梗死(A)、 雙側(cè)顳葉腦梗死(B)、左側(cè)丘腦(C圖中白箭頭所示)及雙側(cè)枕葉腦梗死(C圖中黑箭頭所示)、雙側(cè)額葉(D圖中白箭頭所示)、右側(cè)頂葉(D圖中黑箭頭所示)多發(fā)腦梗死

HES導(dǎo)致急性腦梗死的機(jī)制可能與心源性栓塞或凝血功能障礙有關(guān)，灌注不足也是HES引發(fā)腦梗死的重要因素。本例患者無(wú)高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病高危因素，實(shí)驗(yàn)室檢查排除自身免疫病，頸部血管彩超及MRA未看到腦血管狹窄，考慮腦梗死為HES導(dǎo)致。該患者病灶為累及前后循環(huán)的多發(fā)梗死灶，有可能為嗜酸性粒細(xì)胞毒性直接作用損傷顱內(nèi)血管壁，繼而微血栓形成，造成多發(fā)栓塞；患者超敏肌鈣蛋白明顯增高、心包積液，雖心臟彩超雖未見(jiàn)到附壁血栓，也不除外心源性腦栓塞可能，因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞增多可造成心內(nèi)膜損傷和心肌嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，在受損的心內(nèi)膜和瓣膜上形成栓子，栓子脫落可發(fā)生多發(fā)腦栓塞。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病占HES死亡原因的33%[1]，應(yīng)對(duì)其積極治療。HES一線治療首選糖皮質(zhì)激素[2]。糖皮質(zhì)激素能夠抑制嗜酸粒細(xì)胞的產(chǎn)生，并促進(jìn)其凋亡，從而降低外周血嗜酸粒細(xì)胞水平。對(duì)于預(yù)防HES導(dǎo)致的血栓栓塞性事件復(fù)發(fā)方面，抗凝及抗血小板治療有不同程度的療效[3]。本例患者激素治療的同時(shí)，急性期應(yīng)用低分子肝素和拜阿司匹林，出院后繼續(xù)服用拜阿司匹林并服用潑尼松，隨訪未再?gòu)?fù)發(fā)。