徐良額 沈燁琪 張麗 王奕琪 王美萍 徐彬

作者單位：310053浙江中醫(yī)藥大學(xué)(徐良額、沈燁琪、張麗)；310014浙江省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(王奕琪、王美萍)；310005浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(徐彬)

Miller-Fisher綜合征(Miller-fisher syndrome，MFS)是臨床上較為罕見的一種自身免疫相關(guān)性疾病，被認(rèn)為是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一種變異型，其典型臨床表現(xiàn)是由眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射減弱或消失構(gòu)成的經(jīng)典三聯(lián)征。但MFS臨床表現(xiàn)可復(fù)雜多變，常出現(xiàn)許多不典型癥狀，少數(shù)患者可與Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)和GBS發(fā)生部分重疊，早期診斷存在一定難度。臨床上MFS以頭暈頭痛，突眼、眼球脹痛，共濟(jì)失調(diào)等為首發(fā)癥狀都曾有所報(bào)道。本文作者對(duì)其診治的1例以頭暈和言語(yǔ)障礙為首發(fā)癥狀，早期腱反射活躍、一過性單側(cè)巴氏征陽(yáng)性、波動(dòng)性眼外肌麻痹及共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，診治過程中曾被誤診為腦干小腦炎的GQ1b抗體陰性的MFS患者進(jìn)行報(bào)道。

1 臨床資料

患者，男，27歲，因“頭暈、言語(yǔ)不清3 d，加重伴步態(tài)不穩(wěn)2 d”于2018-06-24入作者醫(yī)院?；颊邿o前驅(qū)感染史及近期疫苗接種史，于入院3 d前出現(xiàn)持續(xù)性頭暈，無視物旋轉(zhuǎn)，伴惡心、嘔吐，言語(yǔ)障礙明顯，無頭痛發(fā)熱，無肢體麻木無力等，當(dāng)時(shí)未就診。次日上述癥狀加重，并出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，伴四肢乏力感，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT未見異常，予止暈補(bǔ)液對(duì)癥治療后癥狀仍持續(xù)加重。患者為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治收住作者醫(yī)院。入院時(shí)患者頭暈癥狀持續(xù)，吟詩(shī)樣言語(yǔ)及步態(tài)不穩(wěn)明顯，有視物重影，呈水平性視物成雙，無視物旋轉(zhuǎn)，無肢體麻木無力、發(fā)熱等癥狀，既往史、個(gè)人史、生育史及家族史無特殊。

入院查體：T 37.0℃，BP：120/98 mmHg，P90次/分，R20次/分，意識(shí)清，高級(jí)皮層功能正常，吟詩(shī)樣言語(yǔ)，頸軟無抵抗，Kernig征陰性，眼裂、瞳孔大小及對(duì)光反射均正常，雙眼球外展活動(dòng)均受限，內(nèi)收及上下活動(dòng)正常，未見眼震，水平凝視存在復(fù)視，四肢肢體肌力5級(jí)，輕癱試驗(yàn)陰性，四肢肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱(+++)，右側(cè)巴氏征陽(yáng)性，左側(cè)陰性。雙側(cè)面部及肢體感覺正常對(duì)稱，意向性震顫，雙側(cè)指鼻、輪替試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)及Romberg征均陽(yáng)性，一字步征強(qiáng)陽(yáng)性。洼田飲水試驗(yàn)2級(jí)。心肺腹等內(nèi)科查體未見明顯異常。

輔助檢查：入院后查血常規(guī)白細(xì)胞(WBC)9.69×109/L，中性粒細(xì)胞72.4%，CRP 1.3 mg/L，余常規(guī)化驗(yàn)、感染免疫指標(biāo)均正常。腦電圖示：輕度異常腦電圖，未見癲癇樣放電。肌電圖檢測(cè)瞬目反射、腦干誘發(fā)電位及眼輪匝肌、三角肌、股四頭肌、腓腸肌、脛前肌背側(cè)骨間肌等肌群示：(1)雙側(cè)瞬目反射檢查顯示雙側(cè)R1波可見，波幅低平，潛伏期尚可；雙側(cè)R2、R2＇低平，難以清楚辨認(rèn)；(2)右側(cè)腦干聽覺通路功能有損害(中樞段為主)；(3)左腓腸神經(jīng)感覺電位波幅較對(duì)側(cè)降低；(4)上下肢余所查周圍神經(jīng)未見明顯異常，H反射和F波正常。頭顱CT平掃及頭顱CTA增強(qiáng)均未見異常。入院當(dāng)天予以腰穿查腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)，CSF壓力220 mmH2O，CSF常規(guī)、生化未見異常(表1)，CSF涂片檢查未找到細(xì)菌、結(jié)核菌、真菌及新型隱球菌。

因患者入院時(shí)存在累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征證據(jù)，肌電圖等部分輔助檢查也支持診斷，故入院后初步診斷為：腦干小腦炎：病毒性腦炎？BBE？予以阿昔洛韋針(500 mg 靜脈滴注，每8 h 1次)抗病毒及止暈、降顱壓等對(duì)癥治療。入院第3天患者病情加重，開始出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂，雙眼復(fù)視及肢體共濟(jì)失調(diào)明顯加重，不能站穩(wěn)及行走，查體發(fā)現(xiàn)患者神志清楚，無意識(shí)障礙，吟詩(shī)樣言語(yǔ)較前加重，雙側(cè)眼瞼下垂，雙眼球外展及上下運(yùn)動(dòng)均受限，內(nèi)收活動(dòng)正常，無眼震，雙側(cè)瞳孔大小及對(duì)光反射無異常，肢體肌力及感覺無異常，雙側(cè)腱反射由之前的活躍轉(zhuǎn)變?yōu)轱@著減低， Babinski征右側(cè)陽(yáng)性、左側(cè)陰性，雙側(cè)肢體共濟(jì)失調(diào)體征明顯，不能站立。于入院第4天復(fù)查腰穿查CSF提示CSF蛋白較前略有升高，但均未見異常(表1)；CSF檢測(cè)NMO抗體、寡克隆帶、副腫瘤綜合征相關(guān)抗體及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體均陰性，血清GQ1b抗體陰性。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)：顱腦未見異常病灶，眼球、眼外肌、眼眶內(nèi)無異常(圖2)?；颊邿o意識(shí)障礙，不完全性眼外肌麻痹，共濟(jì)失調(diào)及腱反射顯著減低，符合經(jīng)典MFS三聯(lián)征臨床表現(xiàn)，故診斷修正為MFS，予以靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)32 g 1次/d沖擊治療5 d。IVIG治療療程滿5 d時(shí)，患者頭暈、復(fù)視及吟詩(shī)樣言語(yǔ)癥狀等基本消失，查體僅右眼球外展輕度受限，雙下肢腱反射(+++)，雙上肢腱反射正常，雙側(cè) Babinski征陰性。雙側(cè)指鼻、輪替試驗(yàn)欠穩(wěn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)陽(yáng)性，站立及步態(tài)不穩(wěn)，Romberg征陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。因患者癥狀逐步改善，入院第15天再次復(fù)查腰穿CSF蛋白較前進(jìn)一步升高，但仍未見蛋白-細(xì)胞分離(表1)，遂予以出院，定期隨訪。出院后1個(gè)月門診隨診時(shí)，患者自覺癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)異常體征全部消失。

表1 入院后三次腰穿檢查CSF結(jié)果比較

注：CSF：腦脊液

圖1 顱腦MRI平掃+增強(qiáng)表現(xiàn)：橫斷位T1WI(A)、T1 WI增強(qiáng)(B)、T2 WI(C)及DWI(D)圖像均示眼球、眼外肌、眼眶內(nèi)未見異常，顱內(nèi)未見異常病灶

2 討論

MFS被認(rèn)為是GBS的一種少見的變異類型，該病往往急性起病，以亞洲人群好發(fā)，青壯年多見，男性發(fā)病率是女性的2倍[1]。MFS發(fā)病前常有感染史，也可無明顯誘因，本例患者起病前無明確前驅(qū)感染史，以頭暈、言語(yǔ)障礙為首發(fā)癥狀，繼而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹等癥狀，雖然發(fā)病早期腱反射明顯活躍，但入院后迅速轉(zhuǎn)變?yōu)殡旆瓷錅p低，且病程中始終未出現(xiàn)意識(shí)障礙，符合經(jīng)典MFS診斷。MFS主要是基于共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失和眼外肌麻痹等關(guān)鍵臨床表現(xiàn)的臨床診斷。目前，MFS發(fā)生的機(jī)制尚未完全清楚，以往認(rèn)為MFS是僅累及外周神經(jīng)的自身免疫性疾病，但近期研究表明，MFS 患者可合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，腦干和小腦是MFS中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累位點(diǎn)。Kim等[2]證實(shí)MFS患者小腦和腦干區(qū)域葡萄糖代謝發(fā)生異常改變；Sandler Robert等[3]通過對(duì)頭顱MRI檢查陰性的MFS患者進(jìn)一步行磁共振波譜(MRS)檢查顯示小腦蚓部和右腦半球的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)比值降低，提示存在小腦功能障礙，患者NAA/Cr在2.5個(gè)月后恢復(fù)正常，與臨床癥狀恢復(fù)情況一致。此外，個(gè)別MFS患者還可出現(xiàn)腦白質(zhì)受累證據(jù)。Xu等[4]報(bào)道了1例單側(cè)腦白質(zhì)多發(fā)病變的男性MFS患者，該患者近皮層、皮層下及深部腦白質(zhì)呈炎性脫髓鞘改變，并未累及腦干和小腦，且無意識(shí)水平降低或癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。上述研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累參與了MFS的發(fā)生發(fā)展過程。本例患者以持續(xù)性頭暈、言語(yǔ)障礙為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為吟詩(shī)樣言語(yǔ)，伴一側(cè)Babinski征陽(yáng)性，目前臨床尚未見類似案例報(bào)道，該首發(fā)癥狀亦提示腦干和小腦功能受損早期即可見于MFS。本例患者病程早期合并存在諸多累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征，臨床診斷MFS時(shí)，需與主要累及腦干小腦的BBE、多發(fā)性硬化、腦血管病、副腫瘤綜合征等進(jìn)行鑒別，其中BBE與MFS最易混淆。BBE與MFS相似常有前驅(qū)感染史，其臨床癥狀特點(diǎn)包括眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、腱反射活躍及Babinski征陽(yáng)性等，頭顱MRI可有中樞神經(jīng)病變表現(xiàn)，肌電圖可表現(xiàn)為聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位及瞬目反射等中樞段通路異常。MFS和BBE曾一直被認(rèn)為是兩個(gè)完全不同的疾病，因?yàn)锽BE僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而MFS主要影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)。然而，GQ1b的IgG抗體在MFS患者(83%～95%)和BBE患者(66%～68%)中均有很高的陽(yáng)性率[5]，提示兩者具有共同的免疫發(fā)病機(jī)制；2013年 Shahrizaila等[6]提出了GQ1b抗體綜合征的概念。隨著對(duì)GQ1b抗體認(rèn)識(shí)的深入，人們?cè)絹碓揭庾R(shí)到MFS和BBE實(shí)際上是GQ1b抗體綜合征連續(xù)譜的兩端，并且可以表現(xiàn)為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)受累的各種組合。GQ1b神經(jīng)節(jié)苷脂在顱神經(jīng)、肌梭傳入神經(jīng)，周圍神經(jīng)的郎飛結(jié)等區(qū)域高表達(dá)，并可能在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中表達(dá)，GQ1b抗體可以解釋該系列疾病復(fù)雜的癥狀學(xué)及MFS、BBE和GBS之間發(fā)生的重疊。Babinski陽(yáng)性、意識(shí)障礙及腱反射活躍等曾被共同作為MFS與BBE的鑒別點(diǎn)，但后來發(fā)現(xiàn)一些具有典型GBS或MFS特征的患者可出現(xiàn)病理征陽(yáng)性及腱反射正常甚至活躍，而BBE早期也可出現(xiàn)腱反射減低，因此Babinski征陽(yáng)性和腱反射活躍不能作為排除MFS可能性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2014年GBS專家組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，已將是否存在嗜睡等意識(shí)障礙作為MFS與BBE主要鑒別點(diǎn)[7]，GQ1b可能在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中表達(dá)，因而GQ1b抗體解釋了BBE患者的意識(shí)水平降低。

目前尚無針對(duì)MFS和BBE治療干預(yù)問題的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，因兩者與GBS具有共同的免疫學(xué)基礎(chǔ)，故目前推薦通過血漿置換或IVIG進(jìn)行治療，可有效改善患者癥狀及縮短病程。然而，一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)血漿置換或IVIG都不會(huì)影響患者預(yù)后，補(bǔ)體抑制劑抗體和免疫療法可能是未來新的治療選擇[8]。關(guān)于MFS和BBE使用類固醇治療的證據(jù)是矛盾的，其在GQ1b抗體綜合征中的作用尚不清楚，難以將其實(shí)際治療效果與疾病自愈作用過程區(qū)分開。口服潑尼松龍和靜脈注射甲潑尼龍都不能顯著加速恢復(fù)或影響遠(yuǎn)期療效[6]，特別是，經(jīng)典的GBS已經(jīng)多次證實(shí)類固醇治療不僅無效，而且與IVIG治療相結(jié)合也會(huì)延緩臨床癥狀的消退[9]。鑒于GQ1b抗體綜合征的發(fā)病機(jī)制與GBS相似，除非與免疫球蛋白聯(lián)合使用，否則不推薦使用。

本例患者臨床特征支持MFS/BBE作為一個(gè)連續(xù)譜的概念，其具有臨床和亞臨床外周和中樞異常的可變組合，其臨床癥狀和電生理學(xué)改變與高表達(dá)GQ1b抗原的結(jié)構(gòu)不同程度的損傷可以解釋。MFS及其亞型的診斷可以在大多數(shù)患者中進(jìn)行臨床診斷，神經(jīng)肌肉電生理和腰穿檢查在疾病的早期階段可表現(xiàn)不典型，血清GQ1b抗體檢測(cè)有重要的診斷價(jià)值，但獲得結(jié)果需要時(shí)間，其結(jié)果陰性也不應(yīng)排除MFS可能，因此不必過于依賴輔助檢查，否則易導(dǎo)致診治延誤。部分MFS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變且不典型，尤其早期癥狀體征可與BBE、GBS發(fā)生部分重疊，容易發(fā)生誤診，臨床診治類似患者需要引起高度重視，腦脊液檢查、神經(jīng)電生理及GQ1b抗體檢測(cè)等輔助檢查只能作為支持診斷，不作為排除標(biāo)準(zhǔn)。