杜傳德,張曉晨,李宗杰

(1.臨沂市河?xùn)|區(qū)疾病預(yù)防控制中心,中國(guó)山東臨沂276034；2.臨沂市河?xùn)|區(qū)人民醫(yī)院,中國(guó)山東臨沂276034；3.中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所,中國(guó)上海200241)

膽汁酸(bile acids,BAs)是由肝細(xì)胞以膽固醇為原料在膽固醇7α羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)的催化下合成的一類(lèi)小分子物質(zhì),不僅參與脂類(lèi)物質(zhì)的消化、吸收,而且還可作為重要的信號(hào)調(diào)節(jié)因子影響能量代謝、炎癥反應(yīng)以及肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。最新研究發(fā)現(xiàn),膽汁酸與腸道菌群的相互作用和對(duì)話(huà)交流與非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)有密切關(guān)系[1]。人體腸道中數(shù)量龐大的腸道菌群能產(chǎn)生維生素、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和內(nèi)生性乙醇(endogenous ethanol)等代謝產(chǎn)物,這些細(xì)菌產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和有毒物質(zhì)被腸道吸收后經(jīng)腸門(mén)靜脈供給肝臟,在肝臟內(nèi)被代謝后會(huì)影響脂代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性,并可能誘導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,從而引起炎癥反應(yīng)[2]。因此,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)腸-肝軸(gut-liver axis)影響人體的免疫穩(wěn)態(tài)、炎癥感染和患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。

在肝細(xì)胞內(nèi)合成的初級(jí)膽汁酸包括膽酸(cholic acid,CA)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)、?；悄懰?taurocholic acid,TCA)、?；敲撗跄懰?taurochenodeoxycholic acid,TCDCA)、甘氨膽酸(glycocholic acid,GCA)和甘氨脫氧膽酸(glycochenodeoxycholic acid,GCDCA)。進(jìn)食后膽囊收縮將初級(jí)膽汁酸排入腸道,進(jìn)入腸道的膽汁酸可以乳化脂肪并促進(jìn)脂溶性物質(zhì)的消化與吸收。絕大多數(shù)初級(jí)膽汁酸在回腸末端以結(jié)合膽汁酸形式被主動(dòng)重吸收,其余少量膽汁酸經(jīng)腸道菌群產(chǎn)生的膽酸鹽水解酶(bile salt hydrolase,BSH)的去結(jié)合作用形成游離膽汁酸,隨后發(fā)生脫羥基作用形成次級(jí)膽汁酸,如脫氧膽酸(deoxycholic acid,DCA)、石膽酸(lithocholic acid,LCA)和熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)等。大多數(shù)次級(jí)膽汁酸可以在回腸內(nèi)重吸收并經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)回到肝臟[4～5]。與正常人相比,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的膽汁酸池大小以及膽汁酸成分均發(fā)生了顯著改變,而且血清中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19(fibroblast growth factor-19,FGF-19)水平更低,表明膽汁酸代謝異常可影響非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)生和發(fā)展[6]。

1 膽汁酸代謝與腸道菌群的對(duì)話(huà)交流機(jī)制

1.1 腸道菌群對(duì)膽汁酸代謝的影響

肝細(xì)胞中的膽汁酸合成是由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的膽固醇氧化反應(yīng),主要通過(guò)經(jīng)典途徑和替代途徑生成膽酸(CA)和鵝脫氧膽酸(CDCA),然后再分別與牛磺酸、甘氨酸結(jié)合形成結(jié)合型膽汁酸[7]。合成后的初級(jí)膽汁酸經(jīng)膽鹽輸出泵(bile salt export pump,BSEP)存入膽囊,進(jìn)食引起的膽囊收縮可以促進(jìn)膽汁酸分泌進(jìn)入腸道(圖1)。腸道菌群中的擬桿菌(Bacteroides)、梭菌(Clostridium)、乳 酸桿菌(Lactobacillus)、雙歧桿菌(Bifidobacterium)和李斯特菌(Listeria)產(chǎn)生的膽酸鹽水解酶(BSH)可以使結(jié)合型膽汁酸發(fā)生去結(jié)合作用而形成游離膽汁酸；梭菌、梭桿菌(Fusobacterium)、消化球菌(Peptococcus)和假單胞菌(Pseudomonas)可以催化膽汁酸的脫硫作用；擬桿菌、真桿菌(Eubacterium)、梭菌、埃希氏菌(Escherichia)、埃格特菌(Eggerthella)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus)和瘤胃球菌(Ruminococcus)可以將C3、C7和C12上的羥基脫去而形成次級(jí)膽汁酸,如脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)[1,8]。

大約95%的初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸在腸道中都能被重吸收并經(jīng)門(mén)靜脈運(yùn)回肝臟,但是次級(jí)膽汁酸中的石膽酸(LCA)基本上隨糞便排出體外。腸-肝循環(huán)中損失的膽汁酸由肝細(xì)胞合成新的膽汁酸進(jìn)行補(bǔ)足。膽汁酸重吸收后通過(guò)與回腸細(xì)胞的法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體-5(G protein-coupled bile acid receptor-5,TGR-5)結(jié)合,促進(jìn)腸細(xì)胞分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19(FGF-19),后者再與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-4(fibroblast growth factor receptor-4,FGFR-4)結(jié)合,然后分別通過(guò)激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和胞外信號(hào)調(diào)控激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)兩大信號(hào)通路降低膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)的基因表達(dá),從而負(fù)反饋性地抑制膽汁酸的合成[9]。

1.2 膽汁酸對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的作用

腸道中的各種膽汁酸均可以通過(guò)直接或間接的方式抑制腸道菌群的生長(zhǎng)[2],特別是當(dāng)膽酸(CA)經(jīng)過(guò)脫羥基作用轉(zhuǎn)化成次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸(DCA)后,其抑菌能力可增加10倍以上。低劑量的各種膽汁酸可以影響細(xì)菌細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性,而高劑量的膽汁酸可以直接與細(xì)菌細(xì)胞膜上的磷脂結(jié)合并破壞膜內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)部的各種酶以及其他內(nèi)容物流出,從而達(dá)到抑制腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)的效果[4]。高脂飲食引起的膽汁酸分泌量增加和膽汁酸成分改變可以顯著影響腸道菌群的種類(lèi)和數(shù)量,而且不同的腸道菌群成員對(duì)不同的膽汁酸成分的敏感度也各不相同。

當(dāng)給大鼠喂食膽酸后可引起厚壁菌門(mén)(Firmicutes)的豐度增加,而擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)的豐度減少,最終導(dǎo)致厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)之間的比例(F/B比值)增加。當(dāng)給小鼠喂食乳源脂肪后會(huì)導(dǎo)致?；悄懰?TCA)的水平升高,而沃氏嗜膽菌(Bilophila wadsworthia)等條件致病菌的豐度也隨之增加[10]。Janssen等[11]研究發(fā)現(xiàn)給小鼠喂食?；悄懰?TCA)不僅會(huì)引起腸道菌群結(jié)構(gòu)改變,而且還可以加劇肝臟炎癥反應(yīng)和肝纖維化,表明膽汁酸代謝可以通過(guò)引起肝臟的免疫反應(yīng)而抑制某些特定微生物生長(zhǎng),從而間接影響腸道菌群結(jié)構(gòu)。膽汁酸與法尼醇X受體(FXR)結(jié)合后可以調(diào)節(jié)腸道中抗菌物質(zhì)的基因表達(dá),通過(guò)激活小腸的防御系統(tǒng)來(lái)防止細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)[12]。鵝脫氧膽酸(CDCA)與FXR受體結(jié)合后可以引起腸道上皮細(xì)胞分泌具有廣譜抗菌活性的抗菌肽(如cathelicidin等),進(jìn)一步發(fā)揮抗菌作用[4]。此外,高脂飲食引起的肝細(xì)胞脂肪堆積和胰島素抵抗可導(dǎo)致膽汁酸淤積和膽汁酸成分改變,從而導(dǎo)致腸道菌群失衡,進(jìn)一步加重膽汁酸代謝紊亂和肝臟炎癥反應(yīng)[13]。

2 膽汁酸和腸道菌群共同影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生

2.1 膽汁酸代謝對(duì)非酒精性脂肪性肝病的影響

近年來(lái),我國(guó)人群中非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率快速上升,且發(fā)病年齡呈現(xiàn)越來(lái)越年輕化的趨勢(shì)。研究表明,生命早期的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境可以影響胎兒長(zhǎng)大后患上非酒精性脂肪性肝病的風(fēng)險(xiǎn),特別是母體孕期營(yíng)養(yǎng)異常對(duì)胎兒的膽汁酸代謝、線(xiàn)粒體功能和巨噬細(xì)胞活化的不良影響均可以增加胎兒成年后對(duì)非酒精性脂肪性肝病的易感性[14]。膽汁酸代謝異常引起的脂代謝異常和肝細(xì)胞脂肪堆積是引起非酒精性脂肪性肝病發(fā)病的重要因素[15]?！岸未驌簟睂W(xué)說(shuō)(the“two-hit”theory)認(rèn)為,外周脂肪分解增加和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)構(gòu)成的“初次打擊”會(huì)引起肝細(xì)胞脂肪酸合成積累,并對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生多種損傷后果；而肝細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激和內(nèi)毒素入血等多種損傷后果作為“二次打擊”可進(jìn)一步引起肝細(xì)胞發(fā)生氣球樣病變和壞死性炎癥,并逐漸發(fā)展為肝纖維化和肝硬化,最后甚至?xí)?dǎo)致肝細(xì)胞癌(HCC)。因此,膽汁酸代謝異常和胰島素抵抗引起的肝臟脂肪變性和炎癥感染是導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病的重要影響因素[16]。

圖1 膽汁酸代謝和腸道菌群的對(duì)話(huà)交流機(jī)制Fig.1 The crosstalk between bile acid metabolism and intestinal microbiota

膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)對(duì)于維持腸-肝循環(huán)中的膽汁酸平衡和穩(wěn)定具有重要意義。膽汁酸淤積造成的肝細(xì)胞損傷可以引起肝臟炎癥反應(yīng),并最終可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生。不同種類(lèi)膽汁酸的疏水性不同,疏水性最強(qiáng)的膽汁酸是石膽酸(LCA),其次分別是脫氧膽酸(DCA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)、膽酸(CA)和熊去脫氧膽酸(UDCA),一般認(rèn)為疏水性越強(qiáng)的膽汁酸其相應(yīng)的細(xì)胞毒性就越大。由于次級(jí)膽汁酸的疏水性總體上大于初級(jí)膽汁酸,因此脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)不僅可以誘導(dǎo)細(xì)胞損傷,還具有一定的致癌性[17]。由腸道菌群失衡引起的疏水性膽汁酸 (如DCA和CDCA)在肝臟內(nèi)的積聚可導(dǎo)致膽汁淤積性肝損傷,疏水性膽汁酸濃度升高后會(huì)破壞肝細(xì)胞膜,激活磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2),并引起肝細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷,隨后通過(guò)增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平激活RAS信號(hào)通路,最終可導(dǎo)致肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。然而親水性較強(qiáng)的熊去氧膽酸(UDCA)及其與牛磺酸結(jié)合形成的衍生物?；切苋ッ撗跄懰?TUDCA)則被證實(shí)具有細(xì)胞保護(hù)作用和顯著的抗炎效果[18]。膽汁酸通過(guò)與FXR受體和TGR-5受體結(jié)合不僅可以調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn),而且還參與調(diào)控機(jī)體能量代謝、肝臟再生和炎癥反應(yīng)等生理過(guò)程[19]。Trabelsi等[20]研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸與FXR/TGR-5受體結(jié)合后可增加胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的分泌,并可通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素調(diào)節(jié)糖代謝。

2.2 腸道菌群對(duì)非酒精性脂肪性肝病的影響

慢性肝病患者體內(nèi)的膽汁酸代謝異常通常也會(huì)引起腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂,其中腸道內(nèi)膽汁酸譜的變化可導(dǎo)致腸道菌群物種的多樣性和豐度均發(fā)生改變,例如:膽汁酸淤積可引起小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO),從而嚴(yán)重影響小腸的消化和吸收功能。研究發(fā)現(xiàn),非酒精性脂肪性肝病患者的肥胖和胰島素抵抗會(huì)引起雙歧桿菌(Bifidobacterium)和艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)等益生菌的豐度明顯下降；同時(shí),丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、糞棲桿菌(Faecalibacterium prausnitzii)、羅斯氏菌(Roseburia inulinivorans)和厭氧棍狀菌(Anaerotruncus colihominis)等丁酸鹽產(chǎn)生菌的豐度也顯著降低[21]。這些腸道益生菌的數(shù)量減少及其產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的減少會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能受損,進(jìn)而引起腸道通透性增加,因此更容易發(fā)生腸道細(xì)菌易位和有毒代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液。另外,非酒精性脂肪性肝病患者腸道中的條件致病菌,如瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)、普雷沃氏菌(Prevotella copri)、彎曲桿菌(Campylobacter)和志賀氏菌(Shigella)等,則出現(xiàn)了增長(zhǎng)趨勢(shì)。結(jié)構(gòu)失衡的腸道菌群會(huì)產(chǎn)生大量的有毒代謝產(chǎn)物,如脂多糖、內(nèi)生性乙醇和三甲胺等,這些小分子化合物經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟后會(huì)進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷。

3 膽汁酸和腸道菌群影響非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)理

3.1 膽汁酸代謝影響非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)理

膽汁酸通過(guò)與FXR受體和TGR-5受體結(jié)合調(diào)控機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥應(yīng)答,進(jìn)一步影響肝臟細(xì)胞脂肪變性、細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡等生理過(guò)程[22]。FXR受體是一種可以在多種組織和器官中表達(dá)的核受體,在肝臟細(xì)胞和回腸細(xì)胞中的表達(dá)量最高,在腎臟、心臟、胸腺、脾臟、卵巢和睪丸細(xì)胞中也可以表達(dá)[7]。FXR受體能夠與啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并啟動(dòng)多種靶基因表達(dá),從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、膽汁酸代謝和糖脂代謝等多種生理過(guò)程(圖2)。FXR受體被膽汁酸激活后能夠通過(guò)與胱冬肽酶-1(caspase-1)相互作用抑制NLRP3炎性小體的激活,并可通過(guò)減少白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)等炎癥因子的釋放減輕非酒精性脂肪性肝病的癥狀[23]。FXR基因敲除的小鼠肝臟會(huì)出現(xiàn)次級(jí)膽汁酸比例增加以及淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象,而FXR基因過(guò)表達(dá)則可以緩解炎癥感染造成的肝損傷[24]。不同膽汁酸與FXR受體的親和力不同,其中鵝脫氧膽酸(CDCA)與FXR受體的結(jié)合能力最強(qiáng),然后依次是膽酸(CA)、脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA),但是UDCA不僅不能激活FXR受體,反而起到抑制FXR受體的作用。因此,通過(guò)干預(yù)初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸的比例來(lái)激活FXR受體可以作為治療非酒精性脂肪性肝病的新策略[25]。

TGR-5受體是一種可以被膽汁酸激活的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR),在膽囊、胎盤(pán)、肺、脾、腸道中表達(dá),也可以在棕色脂肪組織、白色脂肪組織、骨骼肌和骨髓中表達(dá)[6～7]。當(dāng)TGR-5受體被次級(jí)膽汁酸(如LCA和DCA)激活后,可通過(guò)激活環(huán)磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)/蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA)信號(hào)途徑引起NLRP3炎性小體的單個(gè)氨基酸(Ser291)發(fā)生磷酸化,從而發(fā)揮抗炎作用[26]。雖然TGR-5基因敲除小鼠具備常規(guī)表型和繁殖能力,但是膽汁酸池卻明顯減少,表明TGR-5受體對(duì)維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)具有重要作用。因此,調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和TGR-5受體信號(hào)通路也可以作為治療非酒精性脂肪性肝病的潛在策略[27]。

3.2 腸道菌群影響非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)理

腸道屏障功能對(duì)于維持腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)之間的平衡有重要作用,腸道菌群通過(guò)生成一系列代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸、乙醇和三甲胺等)以及相關(guān)的信號(hào)通路對(duì)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生重要的影響[28]。通常情況下,腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(SCFAs)激活G蛋白偶聯(lián)受體(GPR41和GPR43)后可以抑制腸道蠕動(dòng)并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)吸收和能量獲取,從而提高肝臟脂肪生成,促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展。最新研究發(fā)現(xiàn),丁酸鹽可以通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptors α,PPARα)和抑制 NLRP3炎癥信號(hào)通路來(lái)降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),從而起到緩解非酒精性脂肪性肝病的作用[29]。腸道微生物產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇可以促進(jìn)炎癥因子的釋放,并且內(nèi)源性乙醇代謝生成的乙醛可以通過(guò)影響緊密連接蛋白的功能而增加腸道滲透性。另外,腸道菌群可以通過(guò)代謝膽堿生成三甲胺(trimethylamine,TMA)和氧化三甲胺(trimetlylamine oxide,TMAO),影響葡萄糖代謝并增加胰島素抵抗；同時(shí),還可以通過(guò)增加血清中趨化因子(chemokines)的水平促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展[30]。

條件致病菌產(chǎn)生的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)可與肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞(Kupffer cell)表面的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor,PRR)結(jié)合,然后激活 Toll樣受體-4(toll-like receptor-4,TLR-4)/髓樣分化因子-88(myeloid differentiation factor-88,MyD-88)和核因子 κB(nuclear factor-κB,NF-κB)等炎癥信號(hào)通路,引起腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-1β 和 IL-6 等促炎細(xì)胞因子的釋放,從而促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展[31]。膽汁酸(尤其是?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合型的膽汁酸)可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞M1和M2表面的TGR-5受體分別起到促炎和抗炎的作用,而腸道菌群則可通過(guò)產(chǎn)生膽鹽水解酶(BSH)解離結(jié)合型的膽汁酸,從而改變巨噬細(xì)胞M1和M2分泌的促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的水平,最終影響肝臟的免疫平衡狀態(tài)。當(dāng)腸道菌群產(chǎn)生的脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)等次級(jí)膽汁酸過(guò)少時(shí),將會(huì)導(dǎo)致FXR受體活性降低,進(jìn)一步加劇機(jī)體的炎癥狀態(tài)；反之,如果腸道菌群產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸(尤其是DCA)過(guò)多,大量具有細(xì)胞毒性的次級(jí)膽汁酸則會(huì)通過(guò)產(chǎn)生活性氧(ROS)造成細(xì)胞DNA損傷,導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生[32]。此外,腸道菌群通過(guò)調(diào)節(jié)膽汁酸代謝可進(jìn)一步激活腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)/磷酸化乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c)/硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(stearoyl-CoA desaturase-1,SCD-1)等氧化應(yīng)激和脂代謝相關(guān)信號(hào)通路,從而影響非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展[33]。

圖2 膽汁酸代謝和腸道菌群影響非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)理Fig.2 Influences on the development of NAFLD by bile acid metabolism and intestinal microbiota

4 總結(jié)與展望

非酒精性脂肪性肝病是全球流行性的代謝性肝損傷,與生活方式和綜合代謝紊亂等因素都有密切關(guān)系。通常情況下,肝臟被認(rèn)為是最重要的分解腸道毒素的器官,大約70%的肝臟血液供給都來(lái)自于腸門(mén)靜脈,因此腸道菌群產(chǎn)生的有毒代謝產(chǎn)物(如乙醇、乙醛和氨等物質(zhì))基本都在肝臟中被分解代謝。此外,腸道微生物還可以調(diào)節(jié)肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞的活性和炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而影響肝臟的免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)[34]。近年來(lái),隨著宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)手段的發(fā)展與進(jìn)步,越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸代謝異常和腸道菌群紊亂共同導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸淤積和肝臟脂肪堆積對(duì)于推動(dòng)非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響[35]。

目前,臨床上主要通過(guò)調(diào)控代謝水平和控制生活方式來(lái)治療非酒精性脂肪性肝病,但是治療效果十分有限。最新研究表明,通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和膽汁酸組成來(lái)治療非酒精性脂肪性肝病已經(jīng)成為重要的研究方向[36]。近年來(lái),人們通過(guò)探索傳統(tǒng)中草藥對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)和膽汁酸組成的改善作用,發(fā)現(xiàn)將中草藥修復(fù)腸道屏障功能、改善機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)等生物學(xué)功能與抗氧化、抗炎等治療優(yōu)勢(shì)密切結(jié)合,可以起到較好的治療效果[37]。此外,利用糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)的方法重建腸道菌群,可進(jìn)一步降低內(nèi)毒素、內(nèi)生性乙醇等代謝產(chǎn)物向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn),并減少肝細(xì)胞膨脹和炎癥反應(yīng),因此FMT被證明是預(yù)防和治療非酒精性脂肪性肝病的有效手段[38]。

綜上所述,通過(guò)研究非酒精性脂肪性肝病患者的腸道菌群和膽汁酸之間的對(duì)話(huà)交流機(jī)制,可以將調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)與改善代謝水平相結(jié)合,從而為治療非酒精性脂肪性肝病提供新靶點(diǎn)。