陳航遠(yuǎn) 許達(dá)君 彭萬悅 區(qū) 方 龍建平 賴俊明 劉潔陽

1.廣東省羅定市皮膚病防治院，廣東羅定 527200；2.廣東省羅定市結(jié)核病防治站，廣東羅定 527200

肺結(jié)核是一種經(jīng)呼吸道傳播的慢性消耗性傳染病，是我國重點(diǎn)防治疾病之一，正嚴(yán)重威脅人民群眾的身體健康。我國作為結(jié)核病的高發(fā)地區(qū)，耐藥率達(dá)到17.1%，由于復(fù)治肺結(jié)核耐藥率高，從而導(dǎo)致復(fù)治肺結(jié)核病的治療效果大多不盡人意[1]。在2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告中指出：我國結(jié)核病疫情雖然有所下降，但是結(jié)核病特別是耐藥結(jié)核病負(fù)擔(dān)仍然很嚴(yán)重，而且耐藥結(jié)核病的治療效果差，治愈率低[2]。故復(fù)治肺結(jié)核不僅給患者本身造成身心傷害，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，更為重要的是再次成為傳染源，給結(jié)核病的防控帶來巨大的困難?？刂平Y(jié)核復(fù)治，最終消滅結(jié)核病是結(jié)核病防控的目標(biāo)，但隨著流動(dòng)人口的增加，有合并癥的肺結(jié)核患者（如合并心腦血管病、糖尿病及艾滋病等）增多，因其免疫功能有不同程度損害，使肺結(jié)核的診斷和治療更加困難復(fù)雜[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：作者對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能進(jìn)行分析對(duì)比，發(fā)覺其細(xì)胞免疫功能顯著低于初治肺結(jié)核患者，而且復(fù)治肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能與其病變范圍及病變程度密切相關(guān)，提示采用免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療復(fù)治肺結(jié)核的重要性和必要性[4]。因此，本研究采用注射用重組人白細(xì)胞介素-2免疫輔助治療復(fù)治肺結(jié)核，取得滿意效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我們醫(yī)院2016年1月～2017年12月收治的復(fù)治肺結(jié)核患者64例，其中男40例，女24例，年齡16～65歲，伴空洞57例，無空洞7例。診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》的標(biāo)準(zhǔn)要求[3]。將患者隨機(jī)分為對(duì)照組（n=32）和治療組（n=32），其中對(duì)照組男21例，女11例，平均年齡（47±3.5）歲，有空洞28例，無空洞4例；治療組男19例，女13例，平均年齡（46±4.5）歲，有空洞29例，無空洞3例。兩組患者在年齡、性別及病灶分布、空洞數(shù)量、病情程度等資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且為非孕婦和授乳者，非HIV陽性者，對(duì)注射用重組人白細(xì)胞介素-2無過敏及相關(guān)藥物禁忌者，同時(shí)排除其他慢性疾?。▔m肺、肝腎功能不全、糖尿病、精神病等），所有患者均未做藥物敏感試驗(yàn)。本研究均取得患者知情同意，并由醫(yī)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

對(duì)照組與治療組均采用2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3抗結(jié)核化療方案及護(hù)肝，對(duì)癥等常規(guī)綜合治療，（其中H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素），（復(fù)治肺結(jié)核治療方案參照《肺結(jié)核診斷和治療指南》制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]）；治療組在此基礎(chǔ)上加用注射用重組人白細(xì)胞介素-2（江蘇金絲利藥業(yè)有限公司，20萬IU/支），皮下注射，隔日1次，連續(xù)應(yīng)用2個(gè)月。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目

1.3.1 痰涂片檢查 治療前1次、治療1、2、3個(gè)月及治療結(jié)束前2個(gè)月各1次。

1.3.2 X線胸片檢查 治療前1次，治療1、2、3個(gè)月及治療結(jié)束時(shí)各1次。

1.3.3 其他檢查 治療前、治療中及治療結(jié)束時(shí)按時(shí)按需檢查肝腎功能、血尿常規(guī)、血沉、血生化、電解質(zhì)及心電圖等，并注意觀察有無發(fā)熱、皮疹等全身癥狀及注射部位的紅腫熱痛等局部癥狀。

1.4 療效評(píng)價(jià)[5]

1.4.1 痰涂片檢查評(píng)價(jià) 痰菌陰轉(zhuǎn)：指治療中和療程結(jié)束時(shí)以連續(xù)2個(gè)月痰涂片檢查陰性且不再復(fù)陽為標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.2 X線胸片檢查評(píng)價(jià) 病變范圍是以所有病灶相加后占的肺野數(shù)來計(jì)算。（1）病灶顯著吸收：病灶吸收≥1/2原病灶；病灶吸收：病灶吸收≤1/2原病灶；病灶不變：病灶無明顯改變；病灶惡化：病灶擴(kuò)大增多或播散。（2）空洞閉合：空洞閉合或阻塞閉合；空洞縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2；空洞不變：空洞縮小或增大≤原空洞直徑1/2；空洞增大：空洞增大≥原空洞直徑1/2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS19.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率比較

療程結(jié)束后，治療組痰菌陰轉(zhuǎn)29例，痰菌陰轉(zhuǎn)率為90.63%；對(duì)照組痰菌陰轉(zhuǎn)22例，痰菌陰轉(zhuǎn)率為68.75%；治療組的痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.730，P=0.030＜ 0.05）。

2.2 兩組患者的病灶吸收情況比較

療程結(jié)束后，治療組的病灶顯著吸收情況好于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.016，P=0.045＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的病灶吸收情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者的空洞變化比較

療程結(jié)束后，治療組的空洞閉合率明顯高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.293，P=0.038＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的空洞變化情況比較[n（%）]

2.4 典型病例1例

患者，女，41歲，2016年2月因咳嗽咳痰在我們醫(yī)院結(jié)核病?？漆t(yī)院確診為“肺結(jié)核”，給予2H3R3Z3E3/4H3R3抗結(jié)核化療方案治療1月多后因家庭問題自行停藥，于2017年3月31日因咳嗽咳血絲痰再次來院就診，經(jīng)查確診為“繼發(fā)性肺結(jié)核上 o中下 /（-）涂（2+）復(fù)治”，給予2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3抗結(jié)核化療方案治療+注射用重組人白細(xì)胞介素-2皮下注射治療，隔日1次，連續(xù)應(yīng)用2個(gè)月。經(jīng)正規(guī)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)，3個(gè)月后的胸片顯示：病灶已顯著吸收，空洞消失（見圖A，圖B），痰涂片找抗酸桿菌陰性。此病例說明：使用注射用重組人白細(xì)胞介素-2輔助治療復(fù)治肺結(jié)核，能促進(jìn)病灶吸收，加快痰菌陰轉(zhuǎn)和空洞閉合。

治療前 （圖A）

治療3個(gè)月后（圖B）

2.5 不良反應(yīng)

注射用重組人白細(xì)胞介素-2藥物不良反應(yīng)觀察結(jié)果及處理：治療組病例注射用重組人白細(xì)胞介素-2后，有3例出現(xiàn)一過性輕、中度發(fā)熱，經(jīng)對(duì)癥處理后體溫恢復(fù)正常，之后繼續(xù)應(yīng)用未再出現(xiàn)發(fā)熱。有2例在注射部位出現(xiàn)輕度紅腫熱痛，經(jīng)熱敷等處理后緩解，能堅(jiān)持完成療程，無1例因注射用重組人白細(xì)胞介素-2的不良反應(yīng)而中斷治療。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.471，P=0.062 ＞ 0.05）。

3 討論

肺結(jié)核是一種常見的慢性傳染性疾病，主要由結(jié)核桿菌通過空氣-呼吸道傳播感染引起。隨著結(jié)核病疫情的不斷發(fā)展變化，復(fù)治肺結(jié)核的病例數(shù)所占的比例越來越高，復(fù)治肺結(jié)核是肺結(jié)核中較為難治的一種，病程長，發(fā)生耐藥率高是其主要特點(diǎn)，臨床療效明顯比初治差，成為結(jié)核病防治的一個(gè)世界性難題，遂引起我國乃至全球的高度重視[5-8]。經(jīng)研究表明，結(jié)核病的發(fā)生主要是機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌及其所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物發(fā)生病理免疫應(yīng)答所致，尤其與T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫密切相關(guān)，且復(fù)治肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能顯著低于初治肺結(jié)核患者，是復(fù)治肺結(jié)核治愈率低的重要原因之一[9]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，其對(duì)肺結(jié)核患者與健康人群細(xì)胞免疫功能進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者存在不同程度的細(xì)胞免疫功能缺陷[10]。因此應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物輔助治療能恢復(fù)病人的細(xì)胞免疫功能，更有利于結(jié)核病的治療，尤其是復(fù)治肺結(jié)核[11]。注射用重組人白細(xì)胞介素-2是由輔助性T細(xì)胞分泌的一種淋巴因子，在細(xì)胞免疫反應(yīng)中起主要作用，能使細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子活化及活性增強(qiáng)，并促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等作用，從而增強(qiáng)對(duì)結(jié)核桿菌等殺傷的能力。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)：低劑量注射用重組人白細(xì)胞介素-2進(jìn)入機(jī)體能夠激活細(xì)胞免疫反應(yīng)，增加抗結(jié)核治療的反應(yīng)性，提高療效[11-12]。國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道[5，13-15]：人體感染結(jié)核桿菌后，雖然機(jī)體細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素-2受體能力正常，但產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2的數(shù)量減少，此時(shí)通過補(bǔ)充外源性白細(xì)胞介素-2來彌補(bǔ)體內(nèi)內(nèi)源性白細(xì)胞介素-2的不足，從而使T細(xì)胞充分增值，促進(jìn)各種細(xì)胞因子等分泌，使機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，故應(yīng)用重組白細(xì)胞介素-2與常規(guī)抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者進(jìn)行治療，能有效改善患者的細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體免疫力，從而能顯著提高患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞閉合率，促進(jìn)病灶吸收，降低傳染性，臨床效果明顯，且治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，是安全可靠的生物制劑。我國結(jié)核病控制規(guī)劃對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者均采用WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治短程化療方案，但近些年來“復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案”成為專家們關(guān)注的焦點(diǎn)之一，因?yàn)殡S著耐藥疫情的上升，復(fù)治肺結(jié)核人群耐藥患者比例不斷增加，耐藥結(jié)核病，尤其是MDR-TB的流行已嚴(yán)重削弱了我國實(shí)施遏制結(jié)核病策略取得的成果，阻礙了我國對(duì)結(jié)核病防治的進(jìn)程，成為嚴(yán)重的社會(huì)問題，據(jù)報(bào)道“復(fù)治肺結(jié)核化療方案”的療效差別較大，不盡人意（53.6%～83.8%），因此，許多專家對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治短程化療方案的療效”加大了研究力度，在此基礎(chǔ)上予以各種中藥，免疫調(diào)節(jié)等輔助治療，取得了一定的療效[17]。本研究應(yīng)用注射用重組人白細(xì)胞介素-2免疫輔助治療復(fù)治肺結(jié)核，通過痰涂片找抗酸桿菌和X線胸片檢查作為考核療效、觀察病情的依據(jù)，結(jié)果顯示：治療組與對(duì)照組患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶顯著吸收情況及空洞閉合率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致，為應(yīng)用注射用重組人白細(xì)胞介素-2免疫治療復(fù)治肺結(jié)核提供更多臨床依據(jù)。由此可見，在應(yīng)用抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用注射用重組人白細(xì)胞介素-2免疫治療復(fù)治肺結(jié)核效果顯著，無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，值得在臨床推廣應(yīng)用，特別適合在沒有條件開展藥敏試驗(yàn)的基層單位。