唐 靚 楊亞冬 張文元▲

1.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院保健食品研究所，浙江杭州 310013；2.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所，浙江杭州 310013

口腔崩解片（orally disintegrating tablets，ODT）是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)的口服速釋固體新劑型，能在口腔內(nèi)迅速崩解，無(wú)需要用水、咀嚼，即可將藥物吞服，給患者提供了很大方便[1-2]。丹參（salvia miltiorrhiza）是治療心血管病的重要中草藥[3-4]，有效成分明確，療效顯著、確切，使用安全。開(kāi)發(fā)中藥丹參口腔崩解片具有一定臨床價(jià)值。3D打印（three dimension printing，3DP）產(chǎn)品具有高孔隙率，無(wú)需過(guò)多輔料，適合制備含大劑量藥物，如中藥的制劑[5]。本實(shí)驗(yàn)將丹參提取物3D打印成口腔崩解片，并對(duì)崩解時(shí)間、硬度及內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征等指標(biāo)進(jìn)行了初步考察。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

三維打印機(jī)LTY-200型（上海富奇凡機(jī)電科技有限公司）；PYS-1型片劑硬度計(jì)（上海黃海藥檢儀器廠）。掃描電鏡（SU8010，日本HITACHI公司）。乳糖（上海伯奧生物科技有限公司）；甘露醇（上海試劑一廠）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，上海藥用輔料廠）；阿斯巴甜（美國(guó)Nutrasweet公司）；丹參提取物（陜西信瑞生物科技有限公司，批號(hào)：XR-160923）。

1.2 鋪層粉末的準(zhǔn)備

將“1.1”項(xiàng)下所有鋪層粉末（含藥品、輔料）分別研細(xì)，放入50℃干燥箱中干燥2h，過(guò)120目篩，使粉末粒徑≤125μm?；旌戏勰旱⑻崛∥?，乳糖，PVP K30，甘露醇，阿斯巴甜的重量比例為50∶10∶6∶33∶1。經(jīng)混合共研后，過(guò)120目篩備用。

1.3 黏結(jié)劑的配制

稱(chēng)取2g PVP K30，溶于100mL 75%乙醇水溶液中，配制成黏結(jié)劑。

1.4 設(shè)置3D打印工藝參數(shù)

在預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)藥片直徑10mm，每層鋪粉厚度0.1mm，打印層數(shù)為30層。

1.5 3D打印丹參口腔崩解片

1.5.1 3D打印機(jī)組成 由計(jì)算機(jī)終端、粉末喂料系統(tǒng)、黏結(jié)劑噴頭、黏結(jié)劑墨盒、鋪粉打印工作平臺(tái)及移動(dòng)裝置組成。見(jiàn)圖1。

圖1 黏結(jié)劑噴射式3D打印機(jī)結(jié)構(gòu)[6]

1.5.2 丹參口腔崩解片3D打印過(guò)程 見(jiàn)圖2，通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)字控制，將粉末通過(guò)鋪粉裝置鋪于工作臺(tái)上，墨盒噴頭按照設(shè)定噴出黏結(jié)劑，對(duì)所選擇的粉末進(jìn)行噴涂黏結(jié)，形成二維片層；工作臺(tái)下移一層并重復(fù)該過(guò)程，直至黏結(jié)成三維藥片片劑。共打印30層。打印結(jié)束后取出藥片、除粉，并置藥片于50℃干燥箱中干燥1.5h，即得成品藥片。

圖2 黏結(jié)劑噴射式3D打印藥片過(guò)程[7]

1.6 丹參口腔崩解片的評(píng)價(jià)

1.6.1 外觀觀察及常規(guī)測(cè)試 隨機(jī)取6片，觀察藥片的直徑、厚度、平整光潔度等，以及電子分析天平稱(chēng)藥片質(zhì)量。隨機(jī)取6片，使用片劑硬度計(jì)測(cè)定片劑的硬度。

1.6.2 體外崩解時(shí)限測(cè)定 隨機(jī)取6片，采用靜態(tài)崩解法進(jìn)行測(cè)定，每次測(cè)定1片。取1片藥片靜置于裝有2mL水的 10mL小燒杯中，水溫與小燒杯溫度均為（37.0±0.5）℃，記錄藥片完全崩解且能全部通過(guò)2號(hào)篩的時(shí)間，即為崩解時(shí)間。

1.6.3 口腔內(nèi)崩解時(shí)間測(cè)定及口感檢查 選6例健康志愿者，將藥片置于舌面，每人每次1片，記錄藥片完全崩解時(shí)間。同時(shí)進(jìn)行口感與砂礫感情況檢查。

1.6.4 藥片結(jié)構(gòu)特征觀察 將藥片從徑向切開(kāi)，掃描電鏡觀察藥片內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征。

2 結(jié)果

2.1 外觀觀察及常規(guī)測(cè)試結(jié)果

3D打印的藥片直徑約10mm，厚度約3mm，表面平整、色澤均勻、邊緣較整齊。見(jiàn)圖3。藥片質(zhì)量為（163.4±5.2）mg，藥片硬度為（1.78±0.11）kg。

圖3 3D打印的丹參口腔崩解片

2.2 崩解時(shí)限及口感

藥片體外崩解時(shí)間為（40.25±1.38）s?？谇粌?nèi)的崩解時(shí)間為（42.67±1.56）s，口感良好，無(wú)明顯砂礫感。結(jié)果表明藥片體外與口腔內(nèi)的崩解時(shí)間相近。

2.3 藥片結(jié)構(gòu)特征

藥片內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)較均勻，呈現(xiàn)多孔隙結(jié)構(gòu)，見(jiàn)圖4。

圖4 丹參口腔崩解片內(nèi)部結(jié)構(gòu)掃描電鏡觀察（×50）

3 討論

口腔崩解片（ODT）自20世紀(jì)80年代在市場(chǎng)上推出以來(lái)，擴(kuò)張迅速，2006年實(shí)現(xiàn)了30多億美元的收入，并保持了20%的年增長(zhǎng)率[8]。顯然，ODT具有良好的商業(yè)價(jià)值，而且還有巨大的改進(jìn)潛力。在過(guò)去的幾年中，ODT已經(jīng)得到了改善，并試圖以一種安全有效的藥物遞送方式替代傳統(tǒng)的口服劑型，特別是對(duì)吞咽困難的患者及兒童，可在口腔內(nèi)迅速解體，減少窒息的危險(xiǎn)。

3D打印技術(shù)具有高度的靈活性、精確的空間控制和逐層裝配的能力，可以制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多孔隙和特定幾何圖形的產(chǎn)品?？梢允褂枚喾N有效的藥物成分來(lái)量身定制藥片，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化制造來(lái)滿(mǎn)足患者的需要[9]，是現(xiàn)代藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)新方向[10]。美國(guó)食品藥品管理局在2015年8月批準(zhǔn)了一種3D打印藥品，開(kāi)創(chuàng)藥物制造業(yè)新的篇章。這將刺激藥物制造技術(shù)持續(xù)創(chuàng)新[11]。作為一種平臺(tái)技術(shù)，3D打印技術(shù)在復(fù)雜產(chǎn)品、個(gè)性化產(chǎn)品和按需定制產(chǎn)品方面具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。這些優(yōu)勢(shì)將為提高藥物的安全性、有效性和可獲得性創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，并將徹底改變醫(yī)療保健行業(yè)[12]。然而，在制藥行業(yè)，3D打印技術(shù)仍處于起步階段，其潛力尚未得到充分挖掘，尤其是口服藥片ODT[13]。

傳統(tǒng)ODT常采用直接壓片法制備，藥片的孔隙度負(fù)相關(guān)于壓縮壓力。需要高壓縮壓力來(lái)確保藥片具有足夠強(qiáng)度。因此，藥片很難擁有高孔隙度允許快速吸水，而同時(shí)保持較高的機(jī)械強(qiáng)度[14]。通常依賴(lài)于粉末的快速膨脹或氣體生成，達(dá)到足夠的瓦解力，從而達(dá)到快速崩解的目的。因此，需加入較多輔料、崩解劑，適合制備含小劑量原料藥物的藥片。3D打印技術(shù)依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念來(lái)制備具有特殊外形及復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體[15]，具有杰出的靈活性和優(yōu)異的制造能力，它可以在材料組成、微觀結(jié)構(gòu)和表面紋理上進(jìn)行局部控制。無(wú)需加入過(guò)多輔料，能夠避免藥物量的不足。3D打印的藥片可在一定機(jī)械性能前提下，增加藥片孔隙度，可使藥片快速解體，達(dá)到快速釋藥的目的[16]。

本實(shí)驗(yàn)采用親水性聚合物PVP K30作為黏結(jié)劑之一。首先，黏結(jié)劑中含有溶解的粘性PVP K30，當(dāng)黏結(jié)劑的溶劑蒸發(fā)時(shí)，它可保留在原位。其次，混合粉末中含有固體PVP K30的顆粒，它們可被激活并進(jìn)行作用，作為吸收水或乙醇的粘合劑。因此，不同的粘合機(jī)制結(jié)合在一起，使藥片具有一定的機(jī)械強(qiáng)度。PVP K30也能迅速溶解，可導(dǎo)致藥片快速解體[14，16]。但藥片的機(jī)械強(qiáng)度尚未達(dá)到最佳水平，后期需要進(jìn)一步改進(jìn)調(diào)整混合粉末及黏結(jié)劑的組成。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明3D打印能夠提供制備ODT的新方法、新策略，穩(wěn)定性及重現(xiàn)性較好，適于ODT的制備。