黃文先，管楓，袁靜萍

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢，430060）

甲狀腺分化型癌以乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最為常見(jiàn)，組織學(xué)形態(tài)具有特征性：乳頭狀結(jié)構(gòu)、毛玻璃樣核、核溝及核內(nèi)包涵體，依據(jù)這些特征性的組織學(xué)形態(tài)，診斷并不困難。而本文報(bào)道的是1 例發(fā)生部位較為少見(jiàn)的病例，患者的第一臨床表現(xiàn)為頸咽部不適，電子胃鏡提示食管處可見(jiàn)一不規(guī)則隆起，考慮食管癌。對(duì)這種不是以甲狀腺腫瘤特征為首發(fā)臨床表現(xiàn)的病例，本文進(jìn)行了總結(jié)及綜合分析，提高甲狀腺外的甲狀腺乳頭狀癌診斷，避免誤診。

材料與方法

1 臨床資料

收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科2019年臨床確診的1 例甲狀腺乳頭狀癌并食管累犯，回顧分析其臨床和病理資料，并進(jìn)行隨訪?；颊?，女性，44 歲。1 月前因頸部不適外院就診，電子胃鏡提示食管隆起性病變，考慮食管癌。胃鏡活檢取食管隆起處組織。外院病理診斷考慮異位甲狀腺組織發(fā)生癌變。患者未行特殊處理，來(lái)我院就診。我院病理會(huì)診考慮甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移，請(qǐng)臨床進(jìn)一步檢查甲狀腺。入院后行CT 檢查示：甲狀腺形態(tài)失常，體積增大，呈混雜等信號(hào)團(tuán)塊影，抑脂序列呈高信號(hào)，信號(hào)不均勻，最大層面測(cè)量大小約2.6cm×1.7cm×5.8cm（左右徑×前后徑×上下徑），毗鄰雙側(cè)頸總動(dòng)脈，與后方食管分界欠清；鄰近后方食管上端管壁不均勻增厚，見(jiàn)軟組織團(tuán)塊突入食管腔內(nèi)，大小約3.4cm×2.0cm×4.0cm。氣管受壓向前推移。雙側(cè)頸部見(jiàn)多發(fā)小淋巴結(jié)影，較大者大小約1.0cm×0.6cm，信號(hào)較均勻。增強(qiáng)CT：甲狀腺病變及其后方食管團(tuán)塊呈明顯不均勻強(qiáng)化，強(qiáng)化程度相仿。雙側(cè)頸部小淋巴結(jié)明顯強(qiáng)化，較均勻。余未見(jiàn)異常強(qiáng)化灶。影像考慮：甲狀腺信號(hào)異常，考慮惡性病變，甲狀腺癌；食管上端管壁增厚及團(tuán)塊，考慮轉(zhuǎn)移可能性大?；颊咚煨屑谞钕侔└涡g(shù)切除。

2 方法

標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm 厚連續(xù)切片，行HE 染色、免疫組化染色。免疫組化染色采用 EnVision 法，一抗分別有：

TPO、Tg、Galectin-3、TTF-1、CD56、HMBE-1、Cycin-D1、P53、P63、P40、CK7、CK14、Calponin、Ki-67、PAX-8 和BRAFV600E，試劑均購(gòu)自DAKO及羅氏公司。具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

結(jié) 果

1 大體標(biāo)本肉眼可見(jiàn)右側(cè)甲狀腺腫物累犯被膜

（食管）活檢組織：灰白不整形組織4 塊，直徑0.1cm～0.3cm。甲狀腺癌根治術(shù)標(biāo)本：（左側(cè)甲狀腺）灰紅組織一塊，大小4.5cm×2cm×1.6cm，垂直甲狀腺長(zhǎng)軸每隔2mm 書(shū)頁(yè)狀切開(kāi)，切面灰白灰紅，狀似牛肉；（右側(cè)甲狀腺）灰紅組織一塊，大小5.5cm×4cm×1.8cm，垂直甲狀腺長(zhǎng)軸每隔2mm 書(shū)頁(yè)狀切開(kāi)，切面可見(jiàn)直徑0.7cm、0.9cm 灰白結(jié)節(jié)兩枚，均緊鄰甲狀腺一側(cè)被膜。

2 食管腫物組織學(xué)形態(tài)與甲狀腺乳頭狀癌形態(tài)相似

活檢組織顯示，上皮細(xì)胞成乳頭狀增生（圖1A），可見(jiàn)明顯纖維血管軸心，細(xì)胞圍繞纖維血管軸心生長(zhǎng)，較小，核稍深染，部分區(qū)域可見(jiàn)明顯核仁。右側(cè)甲狀腺：甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞呈乳頭狀增生，核擁擠，毛玻璃狀、有明顯核溝及核內(nèi)包涵體（圖1B）。左側(cè)甲狀腺鏡下見(jiàn)甲狀腺組織內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，部分區(qū)域形成淋巴濾泡。

3 免疫表型提示癌來(lái)源于甲狀腺組織

免疫組織化學(xué)染色顯示：Tg（圖1C）、TTF-1（圖1D）、Galectin-3、TPO、CD56、Cyclin-D1、CK7、PAX8 均（+），HBME-1、P40、P63 均（灶狀+），P53（+，野生型），CK14（弱+），Calponin、BRAFV600E均（-）；Ki67 增殖指數(shù)為3%。（右側(cè)）甲狀腺組織：CK19（圖1E）、Galectin-3（圖1F）、HMBE-1、Cyclin-D1 均（+），CD56（-）。

4 原發(fā)右側(cè)甲狀腺乳頭狀癌累犯食管

活檢組織顯示，甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移。甲狀腺癌根治術(shù)標(biāo)本：（左側(cè)）橋本甲狀腺炎；（右側(cè)）甲狀腺微小乳頭狀癌，兩灶，直徑分別為0.7cm、0.9cm，侵犯甲狀腺被膜。

討 論

甲狀腺癌中最常見(jiàn)的類(lèi)型為甲狀腺的乳頭狀癌，臨床表現(xiàn)多為甲狀腺腫大，B 超或其他放射性檢查可以清晰顯示甲狀腺內(nèi)的實(shí)性或囊實(shí)性結(jié)節(jié)。甲狀腺乳頭狀癌常轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)，或直接侵犯甲狀腺周?chē)∪饨M織。大部分甲狀腺乳頭狀癌侵犯周?chē)M織，或者向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移時(shí)，侵犯或轉(zhuǎn)移部位的臨床表現(xiàn)滯后于甲狀腺癌原發(fā)部位的表現(xiàn)。本例患者的特殊之處在于，其轉(zhuǎn)移部位的臨床表現(xiàn)要先于癌原發(fā)部位，患者首發(fā)癥狀為頸咽、食管部不適，電子胃鏡活檢示食管隆起性病變。

診斷及鑒別診斷：甲狀腺乳頭狀癌除具有乳頭狀生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)外，還具有典型的核特征，包括毛玻璃樣核，核增大、卵圓形、核重疊；另可見(jiàn)核溝及核內(nèi)包涵體。依據(jù)核特征及生長(zhǎng)結(jié)構(gòu)，診斷甲狀腺乳頭狀癌并不困難。本例患者為女性，44 歲，從年齡及性別上，發(fā)生原發(fā)食管癌的可能性較小。原發(fā)的食管鱗狀細(xì)胞癌通常發(fā)生于50 歲以上男性[1]，首發(fā)癥狀常為吞咽困難。結(jié)合患者年齡及鏡下特征，符合甲狀腺乳頭狀癌。本例需要解決的一個(gè)問(wèn)題是，該患者是食管異位甲狀腺組織發(fā)生癌變，還是原發(fā)部位甲狀腺乳頭狀癌累犯食管？

圖1 甲狀腺乳頭狀癌累犯食管病理學(xué)觀察。A，食管腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀增生；B，右側(cè)甲狀腺腫瘤細(xì)胞乳頭狀增生，核擁擠、毛玻璃樣、有核溝及核內(nèi)包涵體；C，食管腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)Tg；D，食管腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)TTF-1；E，右側(cè)甲狀腺腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)CK19；F，右側(cè)甲狀腺腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性表達(dá)Galectin-3；比例尺=100μmFig. 1 Pathological observation of papillary thyroid carcinoma with esophagus invasion. A, esophagus tumor cells showed papillary hyperplasia; B, right thyroid tumor cells showed papillary hyperplasia, crowding and ground glass-like nuclei with nucleus grooves and intranucleus inclusions; C, positive expression of Tg in esophagus tumor cells; D, positive expression of TTF-1 in esophagus tumor cells; E, positive expression of CK19 in right thyroid tumor cells; F, positive expression of galectin-3 in right thyroid tumor cells; scale bar, 100μm

甲狀腺乳頭狀癌可以發(fā)生在正常解剖位置的甲狀腺，也可發(fā)生在異位的甲狀腺組織內(nèi)。異位甲狀腺組織是早期甲狀腺胚胎發(fā)育過(guò)程中，由于發(fā)育缺陷引起的，最常見(jiàn)于甲狀腺胚胎發(fā)育下降路徑中，甲狀舌管是最好發(fā)的部位，其次為頸側(cè)部，其他遠(yuǎn)處位置如縱膈或膈下器官也可發(fā)生甲狀腺異位，另外還有更罕見(jiàn)的雙重異位甲狀腺組織，常常見(jiàn)于舌及舌骨下的同時(shí)異位[2,3]。異位甲狀腺較罕見(jiàn)，發(fā)病率約1/300 000～1/100 000，多見(jiàn)于女性患者。絕大多數(shù)病例沒(méi)有臨床癥狀，但也有些病例會(huì)出現(xiàn)部分相關(guān)癥狀，這些癥狀往往與腫瘤大小及其與周?chē)M織的關(guān)系相關(guān)。任何疾病都有可能影響甲狀腺，包括異位甲狀腺或者惡性腫瘤。甲狀腺閃爍掃描、CT 或者B 超檢查，均有助于診斷異位甲狀腺。因此，當(dāng)非正常生理解剖位置發(fā)生甲狀腺乳頭癌時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格鑒別甲狀腺原發(fā)乳頭狀癌轉(zhuǎn)移還是異位甲狀腺組織發(fā)生癌變[4]。本例患者首發(fā)食管癥狀，外院食管活檢考慮食管異位甲狀腺組織癌變。臨床上，甲狀腺異位于食管的病例，迄今為止報(bào)道較少[2]。因此，需首先排除原發(fā)部位甲狀腺乳頭狀癌后，方能診斷食管異位甲狀腺組織癌變。入我院后，影像學(xué)提示甲狀腺位置正常，且提示甲狀腺信號(hào)異常，考慮惡性病變。隨后行甲狀腺切除手術(shù)，術(shù)中見(jiàn)右側(cè)甲狀腺腺葉可觸及2 個(gè)大小不等腫物，質(zhì)地較硬，邊界欠清。沿甲狀腺包膜分離甲狀腺右側(cè)葉，可見(jiàn)甲狀腺腫瘤與頸動(dòng)脈鞘粘連，小心分離頸動(dòng)脈，向上掀起甲狀腺葉，氣管食管溝可見(jiàn)腫瘤，侵犯食管。術(shù)后右側(cè)甲狀腺病檢為甲狀腺乳頭狀癌侵犯周?chē)M織。因此，此例患者是甲狀腺乳頭狀癌累犯食管，而不是食管異位甲狀腺癌變。除此之外，本例甲狀腺乳頭狀癌侵犯食管的病例，鏡下見(jiàn)腫瘤成乳頭狀生長(zhǎng)，但癌細(xì)胞核的特征不典型，易與食管原發(fā)的其它乳頭狀生長(zhǎng)的腫瘤相混淆，如乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌、乳頭狀腺癌等，應(yīng)注意鑒別，免疫組織化學(xué)有助于鑒別診斷。

治療與預(yù)后：對(duì)于有癥狀的異位甲狀腺，不管良性還是惡性，首選的最佳治療方法是手術(shù)治療，可輔助相關(guān)放療。某些難治性病例，更多的是選擇放療作為最佳治療方法。因此，明確區(qū)分異位甲狀腺原發(fā)惡性腫瘤，還是正常位置甲狀腺惡性腫瘤轉(zhuǎn)移，對(duì)于臨床選擇治療方案有重要作用。甲狀腺乳頭狀癌較常見(jiàn)，常轉(zhuǎn)移至頸部淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移至肺較罕見(jiàn)，手術(shù)切除預(yù)后較好[5]。當(dāng)腫瘤侵犯氣管食管時(shí)，治療方面難度較大，且較未侵犯者手術(shù)質(zhì)量明顯較差。根據(jù)患者的相關(guān)臨床資料，判斷腫瘤侵犯部位，并且分析腫瘤與氣管、食管等周?chē)M織之間的關(guān)系，做好術(shù)前評(píng)估工作，若腫瘤侵犯氣管食管，通過(guò)切除侵犯部分，止血縫合局部即可，術(shù)后根據(jù)患者情況加以相應(yīng)的輔助治療。文獻(xiàn)報(bào)道，分化型甲狀腺癌侵犯氣管食管的患者，手術(shù)治療后3 年生存率高達(dá)83%、5 年生存率為43%[6]。本例患者術(shù)中可見(jiàn)氣管食管均受累，且腫瘤與兩者及周?chē)M織黏連緊密，術(shù)中切除了雙側(cè)甲狀腺及侵犯周?chē)牟糠纸M織。