李慧 何曉娟 賈良良 許麗梅 葉蕻芝 李西海

【摘 要】 膝骨關節(jié)炎病在筋骨，病位在肝腎，病理基礎為筋骨失養(yǎng)，軟骨退變是其基本病理改變。腎為先天之本，主骨生髓，髓藏于骨內，腎氣足以充養(yǎng)髓海，則骨功能得到充分發(fā)揮。筋附骨，骨連筋，傷筋則束骨無力，傷骨必伴有不同程度的筋病，提示膝骨關節(jié)炎筋骨失養(yǎng)發(fā)病是相互協(xié)調的過程。為此以腎主骨生髓為切入點，以膝骨關節(jié)炎筋骨失養(yǎng)為研究對象，介紹腎主骨生髓與膝骨關節(jié)炎筋骨失養(yǎng)之間的內在聯(lián)系。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎，膝;腎主骨生髓;筋骨失養(yǎng);軟骨退變;骨髓間充質干細胞

膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是在力學因素和生物學因素兩者的共同作用下，以軟骨細胞變性與凋亡、細胞外基質降解與合成失衡、軟骨下骨變性及丟失為特點的一種慢性、進展性關節(jié)疾病[1-2]。核心病機為本痿標痹，以肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為發(fā)病之本，以腠理空虛、風寒濕致痹為標;病理表現(xiàn)以關節(jié)軟骨退變?yōu)楹诵?、繼發(fā)性骨質增生及骨贅形成為特征，是中老年人的常見病、多發(fā)病，嚴重影響患者的身體健康和生活質量[3]?！饵S帝內經》“腎主骨生髓”理論，髓能養(yǎng)骨，骨連筋，腎虛引發(fā)骨病變，而骨病常繼發(fā)于筋病變。骨髓間充質干細胞（BMSCs）具有高度自我增殖和骨向分化的潛能，通過分化為軟骨細胞以及調控軟骨細胞的代謝可以改善KOA的發(fā)生，提示BMSCs功能的改變與KOA筋骨失養(yǎng)聯(lián)系密切。

1 筋骨失養(yǎng)是KOA的病理基礎

KOA屬中醫(yī)學“痹證”范疇，《儒門事親》曰：“皮痹不已，而成肉痹。肉痹不已，而成脈痹。脈痹不已，而成筋痹。筋痹不已，而成骨痹。”[4]KOA是從“筋痹”到“骨痹”的過程，提示痹證是從表向里、由淺及深傳至骨[5]。膝為筋之府，《素問·脈要精微論篇》曰：“屈伸不能，行則樓附，筋將憊矣?！薄安荒芫昧ⅲ袆t振掉，骨將憊矣?！苯浗罱Y聚環(huán)周于膝，骨的營養(yǎng)代謝由通過行于經筋的經脈供應，可見筋與膝關節(jié)的生理、病理密切相關[6]。在十二經筋中足三陽和足三陰經筋起始于四肢末端，以彈性網絡的形式向上延伸，包繞膝關節(jié)，并且在此關節(jié)處轉折后繼續(xù)延伸，因此經筋病變與KOA的發(fā)病密切。筋連接于肉，附著于骨，膝關節(jié)在活動時，力通過筋作用于骨，進一步又作用于關節(jié)，這不僅能夠加強膝關節(jié)的穩(wěn)定性，還能保護膝關節(jié)的正常運動，提示KOA是膝關節(jié)周圍筋功能失衡，由經筋傳導紊亂導致的結果[7]?！吨T病源候論》曰：“肝主筋而藏血，腎主骨而生髓，虛勞損血耗髓，故傷筋骨?！碧崾靖文I虧虛會累及膝部筋骨，久行久站易損傷筋骨，表現(xiàn)為膝部的筋骨痿痹、肢節(jié)攣縮等病理變化以及相應的臨床癥狀[8-9]。故腎氣足，肝血旺盛，能強筋健骨;腎氣不足，肝血虧損，則骨髓充養(yǎng)不足，筋脈濡養(yǎng)缺少，骨骼發(fā)生退行性改變，集中表現(xiàn)為筋骨失養(yǎng)。

1.1 軟骨退變是KOA的病理特征 軟骨退變是KOA特征性的病理改變，關節(jié)軟骨是由軟骨細胞和軟骨基質構成，一方面軟骨細胞在生命過程中不斷合成-降解軟骨基質，通過分泌蛋白聚糖和多種基質降解酶調節(jié)軟骨代謝反應。另一方面軟骨基質通過為軟骨細胞提供營養(yǎng)物質及傳遞信號維持正常生長代謝，兩者之間保持相對的動態(tài)平衡[10]。軟骨基質主要成分是膠原和蛋白多糖，Ⅱ型膠原組成軟骨內纖維網架結構;蛋白多糖能夠吸引大量水分子形成凝膠，維持關節(jié)軟骨的膨脹能力和良好彈性。當炎癥發(fā)生時，軟骨基質結構被破壞，導致膠原變性及裂解，蛋白多糖含量下降，軟骨細胞代謝功能發(fā)生異常，引起基質成分的合成減少，從而加速軟骨退變，最終發(fā)展為KOA[11]?；|金屬蛋白酶（MMPs）在軟骨退變中扮演著重要角色，通過降解關節(jié)軟骨組織中含量豐富的Ⅱ型膠原使軟骨基質降解，引起軟骨退變[12]。軟骨退變常伴隨著一些相關基因（如甲狀旁腺素相關肽類物質、X型膠原、堿性磷酸、骨鈣素等）表達發(fā)生變化，同時發(fā)生軟骨細胞凋亡和基質鈣化。炎癥細胞因子（如白細胞介素-β、腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β等）可以上調T淋巴細胞發(fā)生免疫反應，阻礙骨吸收，加重軟骨退化，提示KOA表現(xiàn)為全身性疾病的特征，涉及到血管病理學[13]。

1.2 軟骨退變是筋骨失養(yǎng)的病理表現(xiàn) 軟骨退變是筋骨失養(yǎng)的必經階段，主要由軟骨基質穩(wěn)態(tài)失衡引起。當軟骨受到磨損或軟骨細胞發(fā)生異常代謝時，軟骨細胞釋放多種MMP-13，降解蛋白聚糖，破壞膠原蛋白，導致軟骨出現(xiàn)化學、物理性質的改變[14]。關節(jié)軟骨屬中醫(yī)學“筋”范疇，《說文解字》曰：“筋，肉之力也。”“骨，肉之覆也?！苯钆c骨相連，組成人體的支架結構，兩者相互作用，共同承擔負重和維持關節(jié)運動。力學研究發(fā)現(xiàn)，軟骨、韌帶、周圍肌群及軟組織等組成筋骨動靜力平衡，關節(jié)軟骨能夠減輕關節(jié)面的摩擦力，降低負荷承受力，維持膝關節(jié)內部的力學平衡[15]。骨痹是筋痹發(fā)展過程的延伸，是KOA最終的表現(xiàn)形式[3]。

1.3 肝腎虧虛是筋骨失養(yǎng)的核心病機 “肝主筋”“腎主骨”“肝者……其充在筋，腎者……其充在骨”，筋骨的強弱與肝腎的盛衰密切相關，提示“勁強”“隆盛”“解墮”過程是筋骨失養(yǎng)必經規(guī)律。“女子七歲腎氣盛”“四七筋骨堅，發(fā)長極，身體盛壯”“五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮”，提示筋骨功能是隨年齡增加而衰退的過程。《素問·刺要論篇》曰：“筋傷則內動肝。”“骨傷則內動腎?！闭撌隽私罟桥c肝腎的病理聯(lián)系。若骨病日久，氣血虧虛，皆可致肝腎不足，造成筋骨病變。人到中年以后，肝腎功能漸衰，腎虛不能主骨，骨髓失去充養(yǎng)，則軟骨產生炎癥或異常退變;肝虛無以養(yǎng)筋，筋不能維持骨節(jié)之張弛，則產生筋縱弛緩或筋攣拘急;肝腎不足，氣弱血虛，血不榮筋，使其無力保護骨骼、充養(yǎng)骨髓以及約束主骨，一旦膝關節(jié)活動過度頻繁，磨損加重，造成軟骨過早或過快出現(xiàn)退變，最終導致筋骨失養(yǎng)。“腰者腎之府，轉搖不能，腎將憊矣。膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將急矣”，說明從病發(fā)癥狀可逆向推導出筋骨失養(yǎng)與肝腎虧虛之間相互依存、相互聯(lián)系。西醫(yī)學認為，肝臟、腎臟可通過調控蛋白質代謝、鈣磷代謝、骨髓造血等方面來調控筋骨的生長發(fā)育。肝臟、腎臟也可通過合成或分泌的某些激素（如甲狀旁腺分泌的甲狀旁腺激素、雌激素等）直接干預骨的生長發(fā)育[16]。若肝腎虧虛，骨失去滋養(yǎng)，日久傷筋，致使筋骨、關節(jié)易發(fā)生病變，終將形成KOA筋骨失養(yǎng)的病理表現(xiàn)。

2 腎主骨生髓的病理生理基礎

“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”“腎之合骨也”，故腎“在體為骨，主骨生髓”。腎精充足則激發(fā)骨髓保持活力，使骨骼強勁有力;腎精虧虛則骨髓活力減弱，使骨骼脆弱無力[17]?！饵S帝內經》指出人類生命過程要經歷生、長、壯、老、已5個不同階段，骨骼是人體身形的重要組成部分，也必然與這5個階段相伴，通過對人體身形及技能變化與腎精功能的盛衰比較，將這一過程總結為在人生“七歲”“八歲”前后，藏于體內的腎精趨于盛實，其表征為“齒更發(fā)長”;在“四七”“四八”時，腎精在人生歷程中處于巔峰時期，因此表現(xiàn)為“筋骨堅”“筋骨勁強”;在“八八”之時，腎主藏之精日漸衰弱、虧虛，出現(xiàn)“齒發(fā)去”的現(xiàn)象。提示骨骼的生成發(fā)育，強勁與脆弱均會與腎的生理病理功能密切聯(lián)系，因此生成骨骼的腎精盛衰以及人類生命歷程中的不同狀態(tài)可通過分析骨骼結構與功能的變化作為依據[18]。

2.1 腎主骨生髓的生物學基礎 西醫(yī)學多從腎臟的細胞以及分子水平闡述其與中醫(yī)“腎主骨生髓”的聯(lián)系，認為腎臟既是一個解剖學器官，同時也是一個復雜的內分泌器官，這與中醫(yī)“腎主骨生髓”理論不謀而合[19]。從胚胎學發(fā)現(xiàn)腎與骨發(fā)生于中胚層，在發(fā)生學上屬同源器官，兩者之間有必然的共性和相關性[20]?！澳I主骨”聯(lián)系的物質基礎是全身激素、局部因子以及細胞因子等參與。一方面腎臟分泌大量的活性1α，25-羥基維生素D，調節(jié)鈣磷代謝平衡，促進骨骼發(fā)育，刺激成骨細胞產生骨鈣素和骨橋蛋白，加強其功能活性[21-22]。軟骨退變是KOA發(fā)生過程中的中心環(huán)節(jié)，1α，25-羥基維生素D通過下調MMP-13和前列腺素的合成，以減輕兩者對關節(jié)軟骨的損傷，防止軟骨內骨化[23]。

促紅細胞生成素是由腎臟的成纖維細胞分泌，可以活化JAK/STAT信號通路，從而刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）的產生，促進骨形成和骨吸收，同時調節(jié)BMSCs誘導軟骨細胞表型[24-25]。BMP-7是由腎臟和骨骼分泌，能夠刺激多數軟骨細胞外基層蛋白合成的增加，阻礙眾多分解代謝介質的退化。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨中BMP-7的數量和質量在正常、退化和骨關節(jié)炎3種情況下發(fā)生變化，提示軟骨退化影響B(tài)MP-7的活性狀態(tài)，BMP-7是維持軟骨動態(tài)平衡、基層完整性以及刺激蛋白多糖生成的一種重要介質，在KOA治療中發(fā)揮重要的調控作用[26]。

2.2 BMSCs與腎主骨生髓的關系 BMSCs源自于骨髓，在特定的條件下向軟骨轉化，屬中醫(yī)學“精”“髓”范疇。研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs在細胞中的增殖、分化與“腎精”促進生命個體的生長、發(fā)育歷程有相似之處，提示腎精的功能與BMSCs的特性在某種程度上相一致。骨髓位于骨骼之中，濡潤骨骼，使其強健有力;反之骨骼發(fā)育遲緩，代謝異常，易造成關節(jié)病變[27]。有學者發(fā)現(xiàn)，將KOA患者的原代軟骨細胞與BMSCs共培養(yǎng)，可誘導BMSCs向軟骨細胞分化，抑制其可能產生的肥大，同時增強退變軟骨細胞的恢復能力，這有利于成熟軟骨細胞形成的微環(huán)境、促進細胞增殖和合成基質，可以防治體外軟骨細胞去分化[28]。研究發(fā)現(xiàn)，正常人比骨關節(jié)炎患者的BMSCs表達更少的轉化生長因子-β，同時利用蛋白質組學技術分析，發(fā)現(xiàn)骨質疏松患者比骨關節(jié)炎患者的BMSCs對趨化因子的反應比較弱，說明骨關節(jié)炎患者在退變軟骨中擁有更多的趨化信號，為此增加BMSCs的增殖、分化，延緩軟骨退變，這正是KOA修復過程中所必須的[29-30]。隨著西醫(yī)學對“腎藏精”理論科學內涵的不斷豐富、充實，成功地將干細胞理念引入到“腎藏精”理論中，提示BMSCs與先天之精的屬性相關。軟骨細胞在大多數情況下處于休眠狀態(tài)，只有受到損傷或刺激時才會被喚醒，與BMSCs在病理刺激或誘導時產生不同程度分化的性能相近，因此這更加接近及符合先天之精的屬性。

3 腎主骨生髓與筋骨失養(yǎng)的內在聯(lián)系

正常狀態(tài)下“筋”與“骨”處于動態(tài)平衡，當被某種刺激因素或誘導因素刺激時會打破這種平衡，發(fā)生“筋骨失衡”。筋馳、筋攣影響骨骼的運動功能，而骨傷、骨萎可使筋失去依靠導致筋馳、筋萎甚至筋廢，提示筋骨失養(yǎng)發(fā)病是筋與骨相互不協(xié)調所致?！肮菫楦伞顬閯偂薄爸T筋者皆屬于節(jié)”“束骨而利關節(jié)”，由此可見，筋不僅能束骨使其強健，而且依靠骨的承載和支撐輔助完成機體的各項運動，骨依靠筋的收縮和舒展實現(xiàn)位移。KOA的病理基礎為軟骨代謝失衡。若筋骨得養(yǎng)，通過抑制關節(jié)周圍組織環(huán)境的病理變化，從而改善KOA筋骨失養(yǎng)的病理狀態(tài)[31]。

《素問·痿論篇》曰：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！蹦I主先天、主骨生髓，腎虛骨枯、筋骨失養(yǎng)，發(fā)為骨痹，提示腎虛髓減是骨痹發(fā)生的關鍵因素。實驗研究顯示，用補腎活血湯含藥血清培養(yǎng)大鼠BMSCs成軟骨分化，與空白組比較，含藥血清組Ⅱ型膠原和聚集蛋白表達明顯增多;將KOA大鼠的關節(jié)腔內注射補腎活血湯含藥血清和BMSCs，與模型組比較，聯(lián)合組大鼠關節(jié)軟骨面光滑，無軟骨表面纖維化[32]。提示中藥治療KOA應內調肝腎、外合筋骨，以達到治療目的。

4 結 語

腎生髓、髓養(yǎng)骨、骨張筋、筋束骨，幾者相互依存、互為所用。BMSc在軟骨正常代謝與延緩軟骨退變方面發(fā)揮關鍵的調控作用，對KOA的發(fā)展起抑制作用。這為臨床防治KOA筋骨失養(yǎng)提供新的治療理念。

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收稿日期：2018-07-19;修回日期：2018-11-18