李佳凌 高明利

【摘 要】 骨保護素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）系統(tǒng)是調(diào)節(jié)骨重建過程中破骨細(xì)胞功能的重要信號通路。OPG競爭性地抑制RANK與RANKL的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞功能，減少骨質(zhì)吸收。許多補腎中藥及方劑通過影響該信號通路抑制破骨細(xì)胞功能，進而防治骨質(zhì)疏松。通過補骨脂、骨碎補、蛇床子、淫羊藿等中藥以及獨活寄生湯、六味地黃丸、左歸丸等方劑對OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用進行綜述，旨在為骨質(zhì)疏松的防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松;OPG/RANK/RANKL信號通路;補腎中藥;綜述

中醫(yī)學(xué)中有腎主骨生髓理論，如《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長……，三七，腎氣平均，故真牙生而長極，四七，筋骨堅，發(fā)長極，身體盛壯……?！薄罢煞虬藲q，腎氣實，發(fā)長齒更……，二八，腎氣盛……，三八，腎氣平均，筋骨勁強，真牙生而長極，四八，筋骨隆盛，肌肉滿壯……?！薄端貑枴っ}要精微論篇》曰：“骨者，髓之府?！薄八枵?，骨之充也?！薄端貑枴ゐ粽撈吩唬骸澳I主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿……，腎者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不能任身、發(fā)為骨痿。”由此可知，腎精充盛對于骨骼生長、發(fā)育、強勁具有重要作用。因此，臨床上予骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）患者補腎中藥及方劑治療。從微觀角度解釋補腎中藥及方劑對OP的治療作用與機制，進而指導(dǎo)臨床用藥顯得尤為重要。筆者通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，補腎中藥及方劑主要通過影響骨保護素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）信號通路影響骨代謝。本文以中藥補骨脂、骨碎補、蛇床子、淫羊藿以及方劑獨活寄生湯、六味地黃丸、左歸丸為代表，從OPG/RANK/RANKL信號通路及骨代謝角度總結(jié)補腎中藥及方劑對OP的治療作用。

1 OP概述

OP是由于骨量減少、骨骼微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞所致骨骼脆弱，易于骨折的骨骼系統(tǒng)疾病?？煞譃樵l(fā)性O(shè)P、繼發(fā)性O(shè)P和特發(fā)性O(shè)P，典型表現(xiàn)為疼痛、身長縮短、駝背、脆性骨折。

隨著人口老齡化的加劇，OP已成為常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率上升為繼心血管疾病、糖尿病之后的慢性疾病第3位[1]。OP基金會研究顯示，我國OP總患病率為6.6%～19.3%，平均13%[2]。OP患者再發(fā)骨折風(fēng)險較高，若患者椎體骨折后，將有5倍風(fēng)險再次發(fā)生椎體骨折，髖部骨折后將有2.5倍風(fēng)險再次發(fā)生髖部骨折，2～3倍風(fēng)險發(fā)生其他部位骨折[3-4]。OP患者需面臨疼痛等生理痛苦，還要面對生活不便所致心理壓力。

骨組織代謝活躍處于不斷的重建中，成骨細(xì)胞（OB）骨形成與破骨細(xì)胞（OC）骨吸收的動態(tài)變化是骨代謝平衡的必要條件。骨重建可劃分為3個階段：①骨吸收，破骨前體細(xì)胞的分化，OC激活;②新骨形成，OC凋亡，OB在骨陷窩內(nèi)聚集、分化;③修復(fù)骨吸收，類骨質(zhì)形成、礦化。骨吸收通常僅需幾周時間，骨形成則需幾個月。預(yù)防OP，減少骨量丟失的關(guān)鍵是抑制OC的作用，OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)是調(diào)節(jié)OC功能極其重要的通路[5]。

2 OPG/RANK/RANKL信號系統(tǒng)

2.1 OPG OPG于1997年SIMONET等[6]測定小鼠腸cDNA序列時被發(fā)現(xiàn)，因具有保護骨的效應(yīng)而命名。OPG是由間充質(zhì)細(xì)胞衍生的細(xì)胞如OB和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌，以單體和二聚體兩種形式存在的一種可溶性糖蛋白。與RANK和RANKL不同，OPG不具有跨膜和胞質(zhì)內(nèi)的結(jié)構(gòu)域。白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）可以促進OPG的表達(dá);甲狀旁腺激素（PTH）、前列腺素E2（PGE2）、1，25二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]等刺激骨吸收的因子可以降低OPG的表達(dá)[7]。在骨組織中，OPG作為一種餌受體，通過高親和力競爭性地與RANKL結(jié)合，阻斷RANKL與OC表面的RANK相互作用，有效地抑制OC，從而減少骨吸收。

2.2 RANK RANK于1997年ANDERSON等[8]直接測定人骨髓衍生樹突狀細(xì)胞cDNA時被發(fā)現(xiàn)。RANK是Ⅰ型三聚化跨膜蛋白，其胞外具有4個富半胱氨酸的假重復(fù)區(qū)[9]。RANK高度表達(dá)于破骨前體細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成熟OC等多種細(xì)胞表面。OC表面的RANKL與RANK特異性結(jié)合，在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）的參與下，啟動細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，促進OC增殖、分化與成熟。

2.3 RANKL RANKL是由OB及其前體、T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生，一種Ⅱ型同源三聚體跨膜蛋白，RANK的配體[10]。M-CSF和RANKL是OC分化和成熟的必要因素，M-CSF增加破骨前體細(xì)胞池，而RANKL與破骨前體細(xì)胞和成熟OC表面表達(dá)的RANK受體相結(jié)合，促進OC的分化、活化并抑制其凋亡[11]。

3 單藥對OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的作用

3.1 補骨脂（Psoralea corylifolia Linn.） 補骨脂，別名破故紙，辛、苦，溫，歸腎、脾經(jīng)，具有補腎壯陽、納氣、止瀉之功效。

田丹等[12]發(fā)現(xiàn)，各濃度補骨脂水提液既能上調(diào)OPG的表達(dá)，又能下調(diào)RANKL的表達(dá)，進而上調(diào)OPG/RANKL mRNA比值，抑制OC的分化與成熟，抑制骨吸收作用。王建華等[13]發(fā)現(xiàn)，補骨脂素（PSO）通過上調(diào)OPG表達(dá)，下調(diào)RANKL表達(dá)，增加OPG/RANKL比值來抑制OC的分化、成熟，進而抑制骨吸收，但PSO對OC抑制作用不及雌激素明顯。武密山等[14]發(fā)現(xiàn)，低濃度PSO對骨更新作用不明顯，而中、高濃度PSO能通過調(diào)節(jié)OPG、RANKL mRNA表達(dá)及OPG/RANKL比例，促進OB的生成功能，增強骨更新。

PSO既具有雌激素作用又避免其不良反應(yīng)，是一種植物雌激素。補骨脂主要作用于OPG/RANKL/RANK信號通路，上調(diào)OPG mRNA表達(dá)，下調(diào)RANKL mRNA，上調(diào)OPG/RANKL mRNA比值，抑制骨吸收。

3.2 骨碎補（Davallia mariesii Moore ex Bak.） 骨碎補，別名申姜，苦，溫，歸腎、肝經(jīng)，具有補腎強骨、續(xù)傷止痛之功效。

趙曉燕等[15]發(fā)現(xiàn)，雌激素受體通路是骨碎補促進OPG基因表達(dá)，增加OPG/RANKL比值的通路之一，骨碎補通過雌激素通路對OB起作用。廖悅?cè)A等[16]研究骨碎補作用于去睪丸OP大鼠，發(fā)現(xiàn)骨碎補可提高大鼠股骨的骨密度和骨小梁數(shù)目，顯著促進OPG的表達(dá)。劉康等[17]發(fā)現(xiàn)，不同劑量骨碎補總黃酮均影響OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)，與劑量呈正相關(guān)，通過調(diào)控OPG/RANKL/RANK軸使OPG表達(dá)增加、RANK和RANKL表達(dá)下降來實現(xiàn)的。吳連國等[18]發(fā)現(xiàn)，骨碎補總黃酮能提高OP大鼠骨礦含量、降低血清RANKL水平，但不能提高血清雌二醇水平。

推測骨碎補治療骨質(zhì)疏松機制：①上調(diào)OPG/RANKL比值，阻礙OC的分化、成熟，減少骨吸收;②骨是雌激素的重要靶器官之一，骨碎補通過雌激素通路，促進OB的增殖，增加成骨作用。

3.3 蛇床子[Cnidium monnieri（L.）Cuss.] 蛇床子，別名野茴香，辛、苦，溫;有小毒，歸腎經(jīng)，具有溫腎壯陽、燥濕、祛風(fēng)、殺蟲之功效。

趙永見等[19]發(fā)現(xiàn)，低、中劑量蛇床子素能提高OPG基因敲除小鼠的骨小梁體積分?jǐn)?shù)，增加其數(shù)目和厚度，降低分離度，改善骨結(jié)構(gòu);同時發(fā)現(xiàn)蛇床子素能促進骨形成，抑制骨吸收，增加骨量，從而起到抗骨質(zhì)疏松的作用。王艷等[20]發(fā)現(xiàn)，蛇床子素可顯著上調(diào)OPG mRNA表達(dá)水平，不影響RANKL mRNA表達(dá)，從而增加OPG/RANKL比值，抑制OC骨吸收作用。袁濤[21]研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)濃度的蛇床子素骨靶向新型化合物（NSC-OST）可以促進OB的增殖及OPG的表達(dá)，抑制RANKL的分泌，減少OC的數(shù)量，降低骨吸收陷窩面積[22]。

明磊國等[23]研究結(jié)果表明，蛇床子素通過抑制OC成熟、分化過程中關(guān)鍵蛋白JNK1/2的磷酸化水平，影響OC中OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)信號傳導(dǎo)，進而抑制OC的分化與骨吸收。

3.4 淫羊藿（Epimedium brevicornu Maxim.） 淫羊藿，別名仙靈脾，性辛、甘，溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補腎陽、強筋骨、祛風(fēng)濕之功效。

李偉娟等[24]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷對OC的MMP-9、CK等基因表達(dá)有抑制作用，對OC的雌激素受體α（ERα）mRNA表達(dá)有促進作用，降低OC的RANK mRNA表達(dá);雌激素受體阻斷劑阻斷ERα后，對雌激素降低RANK基因表達(dá)和淫羊藿苷降低RANK基因表達(dá)作用進行抑制。李晶等[25]研究表明，淫羊藿總黃酮（TFE）既可通過促進BMP-2 mRNA的表達(dá)促進OB分化和增殖，也可通過增強OPG mRNA的表達(dá)，促進OPG mRNA與OPG配體（OPGL）結(jié)合，阻止RANKL活化，從而抑制OC分化和成熟。孫林軍[26]發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷對OB的OPG mRNA蛋白表達(dá)呈上調(diào)作用，且明顯上調(diào)OPG/RANKL比值;淫羊藿苷對OPG和OPG/RANKL的調(diào)節(jié)作用與雌激素受體相關(guān)。

4 補腎方劑對OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)的作用

4.1 獨活寄生湯 藥物組成：獨活9 g、桑寄生6 g、杜仲6 g、牛膝6 g、細(xì)辛6 g、秦艽6 g、茯苓6 g、肉桂心6 g、防風(fēng)6 g、川芎6 g、人參6 g、甘草6 g、當(dāng)歸6 g、芍藥6 g、干地黃6 g。功效：祛風(fēng)濕，止痹痛，補肝腎，益氣血。

楊曉嬌[27]實驗結(jié)果顯示，獨活寄生湯可以促進CIA模型大鼠踝關(guān)節(jié)組織中OPG的表達(dá)，抑制RANKL表達(dá)，降低OPG/RANKL比值，從而抑制OC的功能，達(dá)到緩解骨破壞的目的。萬春飛等[28]發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯含藥血清可促進OB生長，上調(diào)OB的OPG表達(dá)，減少RANKL表達(dá)，阻斷骨吸收信號的傳遞，抑制OC分化與激活，阻礙成熟OC骨吸收活性，誘導(dǎo)OC凋亡，防治OP。

4.2 六味地黃丸 藥物組成：熟地黃24 g、山萸肉12 g、干山藥12 g、澤瀉9 g、牡丹皮9 g、茯苓9 g。功效：滋補肝腎。

劉偉偉[29]通過實驗發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可以增加IL-1β、TNF-α干預(yù)后人牙周膜成纖維細(xì)胞（PDLFs）OPG的表達(dá)，減少RANKL的表達(dá)，改變RANKL/OPG比值，抑制骨吸收同時促進骨形成，實現(xiàn)“補腎固齒”。李曉峰等[30]研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸可以上調(diào)OPG表達(dá)，抑制OC增殖、分化和成熟;調(diào)節(jié)全身免疫狀態(tài)，干擾T、B淋巴細(xì)胞免疫，下調(diào)免疫細(xì)胞表達(dá)的RANKL，抑制OC增殖、分化和成熟。

4.3 左歸丸 藥物組成：熟地黃240 g、山藥120 g、枸杞子120 g、山茱萸120 g、牛膝90 g、鹿角膠120 g、龜板膠120 g、菟絲子120 g。功效：滋陰補腎，益精養(yǎng)血。

吳佳瑩[31]研究發(fā)現(xiàn)，左歸丸直接上調(diào)OPG表達(dá)，下調(diào)RANKL表達(dá);提高鐵調(diào)素水平，改善鐵過載，調(diào)節(jié)下游OPG/RANKL系統(tǒng)，降低OC活性，減少骨量丟失。劉梅潔等[32]利用免疫細(xì)胞化學(xué)染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)卵巢切除手術(shù)（OVX）血清組OB的RANKL蛋白表達(dá)明顯增加，左歸丸血清組OB的RANKL蛋白表達(dá)與OVX血清組相比明顯下降，左歸丸含藥血清通過抑制OB表達(dá)RANKL，抑制OC的活性，進而治療OP。

5 小 結(jié)

《素問·六節(jié)藏象論篇》曰：“腎主骨，生髓。”“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。其華在發(fā)，其充在骨。”《醫(yī)經(jīng)精義》曰：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也;髓者，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強?！蹦I精化生骨髓，髓藏于骨腔之內(nèi)，滋養(yǎng)骨骼，腎精足則筋骨強健有力;反之，腎精不足，骨髓生化無源，骨骼失養(yǎng)，可出現(xiàn)骨痿，骨骼發(fā)育遲緩，骨軟無力，骨質(zhì)脆弱，易于骨折等。

OP是發(fā)病機制復(fù)雜、臨床難治愈的全身性骨代謝疾病。補腎中藥及方劑防治OP已取得良好的臨床療效，具有多途徑、多靶點、不良反應(yīng)小的優(yōu)勢[33]。OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)是骨代謝過程中的一個重要途徑，許多補腎中藥及方劑調(diào)控信號通路靶基因轉(zhuǎn)錄、表達(dá)來防治OP。筆者通過查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，OPG、RANKL是重要的OC分化調(diào)節(jié)信號因子。RANKL是惟一能直接刺激OC發(fā)育和激活OC的細(xì)胞因子，它與OC表面受體RANK結(jié)合，促進OC形成、分化、成熟，并抑制OC凋亡，延長其存活。補腎中藥及方劑主要通過促進OPG mRNA表達(dá)，抑制RANKL mRNA表達(dá)，整體上調(diào)OPG/RANKL mRNA比值，抑制OC分化與成熟，減少骨吸收，防止骨量減少。利用OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)作用機制研制相關(guān)藥物治療OP效果顯著;但OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，長期使用該類藥物的療效和安全性尚需要進一步的觀察[5]。

6 參考文獻(xiàn)

[1] 白璧輝，謝興文，李鼎鵬，等.我國近5年來骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)研究現(xiàn)狀[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2018，24（2）：253-258.

[2] 李沖，呂偉華，王亭亭，等.1088例醫(yī)務(wù)人員骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（10）：1217-1220.

[3] ABRAHAMSEN B，VAN STAA T，ARIELY R，et al.Excess mortality following hip fracture：a systematic epidemiological review[J].Osteoporos Int，2009，20（10）：1633-1650.

[4] COL?N-EMERIC C，KUCHIBHATLA M，PIEPER C，et al.The contribution of hip fracture to risk of subsequent fractures：data from two longitudinal studies[J].Osteoporos Int，2003，14 （11）：879-883.

[5] 李子怡，李玉坤.OPG/RANK/RANKL信號通路在骨質(zhì)疏松癥中的研究進展和應(yīng)用[J].中華老年骨科與康復(fù)電子雜志，2017，3（2）：124-128.

[6] SIMONET WS，LACEY DL，DUNSTAN CR，et al.Osteoprotegerin：a novel secreted protein involved in the regulation of bone density[J].Cell，1997，89（2）：309-319.

[7] OBRIEN EA，WILLIAMS JH，MARSHALL MJ.Osteoprotegerin is produced when prostaglandin synthesis is inhibited causing osteoclasts to detach from the surface of mouse parietal bone and attach to the endocranial membrane[J].Bone，2001，28（2）：208-214.

[8] ANDERSON DM，MARASKOVSKY E，BILLINGSLEY WL，et al.A homologue of the TNF receptor and its ligand enhance T-cell growth and dendritic-cell function[J].Nature，1997，390（6656）：175-179.

[9] 李雪，周延民，馬珊珊，等.RANK-RANKL-OPG信號通路在骨重建中的分子作用機制[J].口腔醫(yī)學(xué)研究，2016，32（6）：659-662.

[10] 王琰，劉超，宋仁綱，等.RANK/RANKL/OPG信號通路的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（7）：1166-1168.

[11] SCHOPPET M，PREISSNER KT，HOFBAUER LC.RANK ligand and osteoprotegerin：paracrine regulators of bone metabolism and vascular function[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（4）：549-553.

[12] 田丹，劉鐘杰，趙曉燕，等.補骨脂水提液對成骨細(xì)胞OPG-RANKL mRNA表達(dá)的影響[J].中國獸醫(yī)雜志，2011，47（12）：12-16.

[13] 王建華，郭敏，鄭麗，等.補骨脂素干預(yù)大鼠成骨細(xì)胞骨保護素/核因子κB受體激活因子配體mRNA的表達(dá)[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14（37）：6927-6930.

[14] 武密山，趙素芝，任立中，等.補骨脂素對成骨細(xì)胞核因子-κB受體激活配體和骨保護素表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（1）：66-69.

[15] 趙曉燕，劉鐘杰，李彩虹，等.骨碎補水提液對大鼠成骨細(xì)胞OPG mRNA表達(dá)的影響[J].中國獸醫(yī)雜志，2012，48（6）：10-12.

[16] 廖悅?cè)A，梁瓊，王卓，等.中藥骨碎補對去睪丸骨質(zhì)疏松癥動物模型的影響[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2007，13（4）：277-280.

[17] 劉康，吳風(fēng)晴，吳連國，等.骨碎補總黃酮對骨質(zhì)疏松模型大鼠OPG/RANKL/RANK軸系統(tǒng)的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2015，32（6）：652-656.

[18] 吳連國，倪力剛，劉康，等.骨碎補總黃酮對去卵巢模型大鼠RANKL、E2及骨礦含量影響的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（12）：2628-2630.

[19] 趙永見，唐德志，程少丹，等.不同劑量蛇床子素對OPG基因敲除小鼠和去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠作用療效的比較研究[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（2）：147-151.

[20] 王艷，潘永梅.蛇床子素對新生大鼠顱骨成骨細(xì)胞中OPG、RANKL mRNA表達(dá)的影響[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2008，9（3）：12-14.

[21] 袁濤.蛇床子素骨靶向藥物的合成及體外調(diào)節(jié)OPG/RANKL系統(tǒng)抗骨質(zhì)疏松的實驗研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[22] 張巧艷，秦路平，田野蘋，等.蛇床子素對新生大鼠顱蓋骨成骨細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用[J].中國藥理學(xué)通報，2003，19（4）：384-387.

[23] 明磊國，王鳴剛，陳克明，等.蛇床子素對體外培養(yǎng)破骨細(xì)胞骨吸收及細(xì)胞凋亡的影響[J].藥學(xué)學(xué)報，2012，47（2）：174-179.

[24] 李偉娟，謝保平，石麗穎，等.從ERα/RANK通路探討淫羊藿苷抑制破骨細(xì)胞分化作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2017，23（7）：121-126.

[25] 李晶，宋敏，羅曉，等.淫羊藿總黃酮對去勢大鼠骨組織BMP-2和OPGmRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，30（7）：2529-2531.

[26] 孫林軍.淫羊藿苷促成骨細(xì)胞增殖分化及對OPG/RANKL信號通路的影響[D].衡陽：南華大學(xué)，2015.

[27] 楊曉嬌.獨活寄生湯方對CIA模型大鼠RANKL-RANK系統(tǒng)影響的實驗研究[D].沈陽：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[28] 萬春飛，詹秀琴，孫玉明.獨活寄生湯含藥血清對成骨細(xì)胞OPG/RANKL mRNA表達(dá)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2013，40（4）：806-809.

[29] 劉偉偉.六味地黃丸對IL-1β、TNF-α干預(yù)下人牙周膜成纖維細(xì)胞增殖及OPG/RANKL表達(dá)的影響[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2014.

[30] 李曉峰，郭麗云，張孝華，等.六味地黃丸對糖尿病伴牙周炎大鼠牙周組織中OPG與RANKL的影響[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9（4）：354-356.

[31] 吳佳瑩.基于Hepcidin-OPG/RANKL探討左歸丸治療去卵巢所致大鼠骨質(zhì)疏松癥的作用機理[D].北京：中國中醫(yī)科學(xué)院，2017.

[32] 劉梅潔，鞠大宏，趙宏艷，等.“腎主骨”的機理研究——左歸丸含藥血清對破骨細(xì)胞分化調(diào)控因子OPG、RANKL蛋白表達(dá)的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009，15（3）：184-187，196.

[33] 肖亞平，曾杰，焦琳娜，等.補腎中藥對骨質(zhì)疏松癥的治療及其信號通路調(diào)節(jié)作用的研究進展[J].中國中藥雜志，2018，43（1）：21-30.

收稿日期：2018-10-16;修回日期：2018-11-15