趙 偉，隋淑鳳，魏光兵，王 康，譚春林，紀(jì)明明

(1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安，710061；2.海陽市人民醫(yī)院)

腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)的優(yōu)勢在于其最小的創(chuàng)傷，如更短的住院時(shí)間、更低的并發(fā)癥發(fā)生率、更輕的疼痛感、美容、更快的術(shù)后康復(fù)及更好的術(shù)后生活質(zhì)量。最近研究證明了腹腔鏡輔助胃切除術(shù)聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃治療進(jìn)展期胃癌的可行性與安全性[1]，但目前尚無有效評(píng)估腹腔鏡胃癌手術(shù)的預(yù)后指標(biāo)。格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(Glasgow prognostic score，GPS)由血漿C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白蛋白水平?jīng)Q定，作為以炎癥為基礎(chǔ)的預(yù)測參數(shù)，可作為評(píng)估惡性腫瘤手術(shù)的預(yù)后指標(biāo)[2-5]。本研究通過分析胃癌患者腹腔鏡手術(shù)前GPS與生存時(shí)間、臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系，探討GPS對(duì)腹腔鏡胃癌手術(shù)的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲，組織學(xué)證實(shí)為胃癌，按文獻(xiàn)[1]行胃切除、D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，根治性切除包括腫瘤局部、病變周圍組織，測定術(shù)前血漿白蛋白、CRP水平。排除接受圍手術(shù)期放化療或其他臟器存在惡性腫瘤、炎癥疾病導(dǎo)致血漿CRP升高的患者。如有其他臟器侵犯，可聯(lián)合行其他臟器切除。2012～2017年共納入92例患者，記錄患者可能的預(yù)后參數(shù)，包括年齡、性別、術(shù)前血漿CRP與白蛋白水平、術(shù)后腫瘤特征(腫瘤分化程度、淋巴管或脈管浸潤情況)，根據(jù)UICC、TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤分期，記錄圍手術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后30 d內(nèi)再次住院的情況，術(shù)后通過門診復(fù)查、電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪截至2017年1月。本研究獲得患者知情同意，并經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理會(huì)審核通過。

1.2 GPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 患者同時(shí)存在增高的CPR(＞10 mg/L)、低蛋白血癥(＜35 g/L)得分為 2，兩項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)異常得分為1，兩項(xiàng)指標(biāo)均正常為0[6]，根據(jù)GPS分值分為GPS 0組、GPS 1組與GPS 2組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。臨床參數(shù)與GPS之間的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier法標(biāo)繪生存曲線，組間差異比較采用log-rank檢驗(yàn)，多因素分析使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般資料 92例患者中男64例，女28例，平均(63.5±11.21)歲，其中 GPS 0組41例，GPS 1組21例，GPS 2組30例。M1分期4例，其中2例局部腹膜轉(zhuǎn)移行擴(kuò)大切除術(shù)；2例患者經(jīng)歷孤立肝臟轉(zhuǎn)移，并行局部切除。隨訪9.5～59.8個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為23.1個(gè)月，4例患者失訪，29例患者胃癌復(fù)發(fā)，死亡53例，35例患者存活至隨訪截止。

2.2 GPS與生存時(shí)間、臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系GPS與腫瘤浸潤深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、脈管浸潤及圍手術(shù)期并發(fā)癥密切相關(guān)，但與性別、年齡、腫瘤分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Borrmann分型、臨床分期之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1?？傮w生存分析顯示，GPS與總體生存時(shí)間顯著相關(guān)，GPS 0組、GPS 1組與GPS 2組患者中位生存時(shí)間分別為25.4個(gè)月、15.3個(gè)月與5.8個(gè)月(P＝0.016)，見圖 1。

2.3 多因素分析 在單因素分析中，GPS與更差的總生存密切相關(guān)(log-rank，P＝0.016)，因此我們使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，通過多因素分析進(jìn)一步評(píng)估GPS與其他臨床病理參數(shù)的預(yù)后意義。在多因素分析中，我們發(fā)現(xiàn)，GPS是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素(HR＝1.6，95%CI(1.0-2.4)，P＜0.05)，見表 2。

表1 患者特點(diǎn)及GPS與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系(n)

續(xù)表1

表2 對(duì)預(yù)后相關(guān)因素的多因素分析

3 討 論

Kitano于1994年第一次報(bào)道了腹腔鏡輔助胃切除術(shù)，Uyama于1999年首次報(bào)道腔鏡胃癌切除聯(lián)合D2淋巴結(jié)切除，隨著腹腔鏡設(shè)備的發(fā)展及術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證已嘗試擴(kuò)展至進(jìn)展期胃癌。研究表明，胃癌腹腔鏡手術(shù)與開放手術(shù)的根治效果、長期療效相當(dāng)，但目前尚無有效評(píng)估腹腔鏡胃癌手術(shù)的預(yù)后指標(biāo)。GPS是以全身炎癥為基礎(chǔ)的預(yù)測參數(shù)，許多研究報(bào)道，CRP與其他全身炎癥反應(yīng)標(biāo)記物在多種手術(shù)及不可手術(shù)的癌癥中的預(yù)測價(jià)值。本研究將GPS用于腹腔鏡胃癌手術(shù)患者預(yù)后的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)GPS是一個(gè)獨(dú)立的胃癌預(yù)后參數(shù)，這與最近的一項(xiàng)Meta分析[5]結(jié)論相符。

圖1 GPS與總生存率之間的的生存曲線(Kaplan-Meier)

GPS預(yù)測胃癌手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的機(jī)制尚不清楚。癌癥與炎癥之間的關(guān)系首先在19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)：腫瘤常常出現(xiàn)在慢性炎癥的地方，而炎癥細(xì)胞出現(xiàn)在腫瘤的活檢組織中。今天，公認(rèn)的機(jī)制是癌癥促進(jìn)致腫瘤細(xì)胞中炎性細(xì)胞因子的釋放[7]。實(shí)驗(yàn)研究顯示，致癌基因可活化多種炎癥因素，包括集落刺激因子、白介素1B、趨化因子受體、蛋白酶，如基質(zhì)金屬蛋白酶、尿激酶纖溶酶原激動(dòng)劑及其受體[8]。這些細(xì)胞因子與免疫系統(tǒng)相互作用，促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生及腫瘤細(xì)胞遷移、增殖、浸潤、播散與轉(zhuǎn)移[7-8]，癌癥產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)CRP，后者為全身炎癥的主要標(biāo)記物。

在癌癥患者中，已發(fā)現(xiàn)全身炎癥與體重減少、代謝亢進(jìn)、食欲缺乏及預(yù)后差正相關(guān)，血漿白蛋白參與全身炎癥反應(yīng)，血漿水平下降是癌癥患者長期生存預(yù)后差的因素。GPS作為CRP與血漿白蛋白水平的結(jié)合，評(píng)分較高提示癌癥患者全身炎癥反應(yīng)的存在(CRP)及營養(yǎng)狀態(tài)下降的進(jìn)展(白蛋白)，導(dǎo)致更差的生存結(jié)局[7]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高與術(shù)前營養(yǎng)狀態(tài)較差相關(guān)。本研究中，術(shù)前白蛋白水平下降43例(46.7%)，GPS與圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，并且GPS 0組、GPS 1組、GPS 2組患者的中位生存時(shí)間分別為25.4個(gè)月、15.3個(gè)月與5.8個(gè)月(P＝0.016)，也與降低的總體生存率相關(guān)。GPS應(yīng)作為癌癥患者常規(guī)評(píng)估的一部分，通過修訂初始治療方案包括替換營養(yǎng)素、能量，并接受圍手術(shù)期治療，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生或延緩惡病質(zhì)狀態(tài)。

目前GPS與各臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系仍存有爭論。Zhang等[9]報(bào)道，胃癌患者修正后GPS分值≥1時(shí)，與淋巴管、脈管浸潤密切相關(guān)。本研究中，我們發(fā)現(xiàn) GPS與脈管浸潤相關(guān)(χ2＝38.89，P＜0.01)，并與腫瘤生物學(xué)的侵襲性相關(guān)，這與Melling等[2]的研究結(jié)果相近。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，提高的CRP水平可能與腫瘤大小、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，導(dǎo)致預(yù)后差[7]。然而最近一篇報(bào)道指出，腫瘤位置、腫瘤分化、淋巴脈管浸潤、腹膜浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期與GPS之間相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。此外我們發(fā)現(xiàn)，其與增加的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率明顯相關(guān)(P＜0.01)，但并未對(duì)具體的并發(fā)癥如吻合口漏、切口感染等進(jìn)行相關(guān)研究。

術(shù)前GPS的有效預(yù)測可能影響胃癌患者術(shù)后輔助治療方案的制定。TNM分期、淋巴脈管浸潤等提供的是術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但GPS可于術(shù)前通過外周血液檢驗(yàn)輕易獲得，因此有助于術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。術(shù)前分值高的GPS可識(shí)別患者處于腫瘤復(fù)發(fā)、預(yù)后差的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，可幫助臨床醫(yī)生識(shí)別高危患者，高度關(guān)注這些患者的TNM分期，并開展后期縝密的隨訪及輔助治療。Pan等[10]的研究顯示，根治切除后的輔助化療可延長低分GPS胃癌患者的總生存時(shí)間與無病生存時(shí)間，但并未體現(xiàn)在高分GPS患者中；這就提示，分值高的GPS患者在積極的治療中獲益甚微。因此，GPS不但可簡單地反映患者的全身炎癥反應(yīng)，更重要的是可用于預(yù)測胃癌患者生存結(jié)局及影響個(gè)體化治療方案的制定。

總之，我們研究的結(jié)果揭示了在胃癌患者中高分值GPS預(yù)示較差的總生存時(shí)間，術(shù)前高分值GPS與臨床病理特征之間存在明顯的聯(lián)系，如腫瘤浸潤深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，可能成為一個(gè)胃癌預(yù)后生物指標(biāo)，應(yīng)包含在日常術(shù)前評(píng)估中。我們認(rèn)為，抗炎因素聯(lián)合其他治療措施可能延長胃癌患者的生存時(shí)間，后期需要開展大樣本前瞻性研究更好的探索GPS在胃癌患者中的預(yù)后作用。