朱書(shū)田，徐慧琴，陳燈運(yùn)，汪 會(huì)，余文靜

鼻咽癌發(fā)病率在我國(guó)一直較高，在南方的發(fā)病率高于北方。鼻咽癌一般缺乏明顯癥狀，自己很難發(fā)現(xiàn)，一般出現(xiàn)癥狀到醫(yī)院檢查時(shí)，大多數(shù)可能已到晚期。由于鼻咽解剖位置隱蔽，檢查時(shí)很容易漏診，同時(shí)鼻咽癌的早期癥狀不明顯，所以容易被人忽視，從而延誤診斷和治療，因此必須提高警惕性。鼻咽癌一般病理類(lèi)型主要為非角化型未分化癌，因此一直被公認(rèn)的治療方法是放射治療，但是部分患者在進(jìn)行正規(guī)的根治性放射治療或綜合放化療后，仍有較大比例的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的存在是影響放療療效的主要因素之一，是實(shí)體瘤放療普遍存在的問(wèn)題。乏氧細(xì)胞對(duì)輻射的抵抗作用被認(rèn)為是對(duì)放射治療效果影響和腫瘤復(fù)發(fā)的主要因素之一[1-2]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)放射增敏劑甘氨雙唑鈉可增強(qiáng)鼻咽癌放療療效，其本身幾乎無(wú)治療腫瘤作用，但對(duì)乏氧細(xì)胞有放射增敏效果，且毒副作用小，在肺癌、鼻咽癌、食道癌等腫瘤中均具有一定的放射增敏作用[3-4]。與常規(guī)使用的臨床預(yù)后性變量評(píng)價(jià)療效相比較，該研究的特點(diǎn)在于以18F-FDG和18F-FMISO作為顯像劑，采用我國(guó)自行研制的放射增敏劑甘氨雙唑鈉，對(duì)鼻咽癌放射增敏治療前后腫瘤內(nèi)部乏氧組織的改變進(jìn)行PET/CT顯像，通過(guò)PET/CT確定乏氧細(xì)胞層，并動(dòng)態(tài)、連續(xù)地觀察乏氧程度及乏氧狀態(tài)的改變，將為進(jìn)一步利用功能分子影像指導(dǎo)腫瘤放射增敏治療及預(yù)測(cè)預(yù)后提供一個(gè)良好的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法。

1 材料與方法

1.1病例資料收集2017年1月～2018年3月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)病理確診的鼻咽癌首程根治性放射治療后局部復(fù)發(fā)的患者40例，其中男23例，女17例，年齡33～72(52.88±12.62)歲，根據(jù)第八版AJCC/國(guó)際抗癌聯(lián)合會(huì)(UICC)標(biāo)準(zhǔn)分期為Ⅰ～Ⅱ期，隨機(jī)分為對(duì)照組(單純放療)和實(shí)驗(yàn)組(加用甘氨雙唑鈉放療增敏)。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診為鼻咽癌復(fù)發(fā)后已行放療或化療；或者伴有影響患者簽署知情同意書(shū)的心理疾患。

1.2治療和用藥方法采用常規(guī)分割外照射治療方案，放療分割劑量為2 Gy/次，5次/周，累積照射劑量60 Gy。實(shí)驗(yàn)組：將注射用甘氨雙唑鈉(希美納，廣東萊泰制藥)800 mg/m2用100 ml生理鹽水稀釋溶解，于放療前30 min內(nèi)完成靜脈滴注，3次/周，放射治療期間按隔日1次，給藥后1 h內(nèi)行常規(guī)分割外照射治療。對(duì)照組沒(méi)有經(jīng)過(guò)甘氨雙唑鈉處理，行單純放療。

1.3PET/CT顯像所有入選患者治療前1周內(nèi)進(jìn)行鼻咽及頸部18F-FDG PET/CT、18F-FMISO PET/CT檢查,18F-FDG和18F-FMISO PET/CT檢查相隔1 d。對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組放療2周后再分別行18F-FDG和18F-FMISO PET/CT檢查，判斷乏氧狀態(tài)及增敏療效。

1.4操作方法18F-FDG顯像需空腹6 h以上，18F-FMISO PET/CT檢查前，患者無(wú)需空腹，按照5.55 MBq/kg靜脈注射。注射18F-FDG后1 h采集圖像，注射18F-FMISO后4 h采集圖像，先行64排螺旋CT掃描，管電流110 mA，管電壓120 kV，螺距0.8，層厚5 mm，進(jìn)行全身掃描，然后進(jìn)行PET顯像，采用3D模式采集，1 min/床位，將采集數(shù)據(jù)經(jīng)重建后分別獲得PET、CT、PET/CT融合圖像。

1.5數(shù)據(jù)處理對(duì)采集所得數(shù)據(jù)用低劑量CT作衰減校正、迭代重建得到PET圖像，層厚5 mm將圖像數(shù)據(jù)傳入syngo MultiModality工作站，得到鼻咽癌的CT、PET及PET/CT融合圖像，CT圖像準(zhǔn)確選取腫瘤最大切面，在PET圖像上勾畫(huà)腫瘤邊緣，取放射性濃聚比較均勻的部位，勾畫(huà)感興趣區(qū)(ROI)，測(cè)定其標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)；在腫瘤最大層面包括腫瘤截面積的2/3以上，并避開(kāi)腫瘤邊緣和壞死區(qū)，取其最大值測(cè)量腫瘤SUVmax；肌肉取同層面頸后肌肉，計(jì)算腫瘤/肌肉SUVmax比值(TMR)。在18F-FMISO 圖像上采用閾值勾畫(huà)方式自動(dòng)勾畫(huà)腫瘤內(nèi)TMR>1.3的感興趣區(qū)域，該感興趣區(qū)域?yàn)榉ρ鯀^(qū)，該體積為乏氧體積(hypoxia volume,HV)。所有病例影像資料均經(jīng)2名有經(jīng)驗(yàn)的PET/CT主治醫(yī)師獨(dú)立閱片，詳細(xì)記錄每組數(shù)據(jù)。

1.6評(píng)價(jià)方法通過(guò)PET/CT顯像結(jié)果評(píng)價(jià)放射增敏劑影像學(xué)診斷價(jià)值將18F-FDG 和18F-FMISO PET/CT圖像及各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行分析，分別觀察病灶SUVmax的大小、腫瘤乏氧體積和壞死程度的改變，為使用PET/CT顯像動(dòng)態(tài)、連續(xù)地觀察放射增敏劑治療前后腫瘤乏氧狀態(tài)提供依據(jù)，從而評(píng)價(jià)18F-FDG和18F-FMISO PET/CT顯像對(duì)放射增敏療效的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.118F-FDG對(duì)單純放療、放療增敏的療效評(píng)價(jià)18F-FDG顯像對(duì)照組放療后TMR值相較于放療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.047，P<0.01)；實(shí)驗(yàn)組放療后TMR值相較于放療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.707，P<0.01)，18F-FDG顯像放療后實(shí)驗(yàn)組TMR值相較于對(duì)照組顯像TMR值稍降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.81，P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.218F-FMISO對(duì)單純放療、放療增敏的療效評(píng)價(jià)18F-FMISO顯像對(duì)照組放療后TMR值相較于放療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.356，P<0.01)；實(shí)驗(yàn)組放療后TMR值相較于放療前降低，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.759，P<0.01)；18F-FMISO顯像放療后甘氨雙唑鈉實(shí)驗(yàn)組TMR值低于對(duì)照組顯像TMR值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.747，P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.318F-FMISO乏氧體積在單純放療、放療增敏中的變化對(duì)照組放療后HV值較放療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.643，P<0.01)；實(shí)驗(yàn)組放療后HV值相比于放療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=10.468，P<0.01)；腫瘤乏氧體積降低幅度實(shí)驗(yàn)組放療后HV值高于對(duì)照組顯像HV值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=26，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 18F-FDG對(duì)單純放療、放療增敏的療效評(píng)價(jià)

與對(duì)照組比較：*P>0.05

表2 18F-FMISO對(duì)單純放療、放療增敏的療效評(píng)價(jià)

與對(duì)照組比較：*P<0.01

圖1 甘氨雙唑鈉放療增敏組放療前后CT及PET/CT顯像

A：放療前18F-FDG PET/CT圖像；B：放療增敏后18F-FDG PET/CT圖像；C：放療前18F-FMISO PET/CT圖像；D：放療增敏后18F-FMISO PET/CT圖像

表3 18F-FMISO乏氧體積在單純放療、放療增敏中的變化

ΔHV表示體積差值；與對(duì)照組比較：*P<0.05

2.4甘氨雙唑鈉放療增敏組放療前后CT及PET/CT顯像放療前18F-FDG CT及PET/CT融合圖像左側(cè)鼻咽部軟組織腫塊，腫瘤邊界欠清，PET觀察左側(cè)鼻咽部放射性攝取異常增高(圖1A)；患者行甘氨雙唑鈉放療增敏后行18F-FDG CT及PET/CT融合圖像，左側(cè)鼻咽部軟組織腫塊明顯縮小，左側(cè)鼻咽部放射性攝取明顯減低，但代謝仍有增高(圖1B)；患者放療前行18F-FDG顯像后一天行18F-FMISO CT及PET/CT融合圖像，左側(cè)鼻咽部軟組織腫塊放射性攝取增高(圖1C)；患者行甘氨雙唑鈉放療增敏后進(jìn)行局部鼻咽部18F-FMISO CT及PET/CT融合圖像，左側(cè)鼻咽部代謝減低，乏氧體積縮小(圖1D)。

3 討論

腫瘤內(nèi)大多數(shù)氧合較好的細(xì)胞對(duì)射線(xiàn)較為敏感，因此用大劑量的放射線(xiàn)單次照射腫瘤，大多數(shù)腫瘤內(nèi)對(duì)放射敏感的氧合較好的細(xì)胞將被殺死，大多數(shù)存活的細(xì)胞為乏氧細(xì)胞，因此乏氧區(qū)域的評(píng)估對(duì)于患者治療預(yù)后及復(fù)發(fā)有明顯意義。利用PET非侵襲性技術(shù)可評(píng)估腫瘤的乏氧能力和腫瘤內(nèi)有活性的區(qū)域，能對(duì)微電極檢測(cè)不到的深部損傷進(jìn)行研究，且可通過(guò)連續(xù)的掃描反映治療效果[5]，從而指導(dǎo)進(jìn)一步的治療并評(píng)估預(yù)后。甘氨雙唑鈉作為一種乏氧細(xì)胞增敏劑，其機(jī)制是能將受損分子上的電子轉(zhuǎn)移，使放射線(xiàn)所引起的腫瘤細(xì)胞的損傷固定于細(xì)胞核內(nèi)并且可以對(duì)腫瘤細(xì)胞中受損因子的修復(fù)進(jìn)行抑制，從而可以提高放射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[6-7]。因此甘氨雙唑鈉可以將腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)的敏感性提高，具有增敏作用，在以放射治療為主的鼻咽癌中應(yīng)用能起到增敏效果。

在本研究中主要采用腫瘤與肌肉SUVmax比值TMR評(píng)價(jià)乏氧，有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：SUVmax是可靠的定量評(píng)價(jià)指標(biāo)，主觀性較??；18F-FMISO中腫瘤組織與正常組織的對(duì)比度相比18F-FDG較低，所以采用正常組織的比值進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床研究表明，TMR與氧微電極的測(cè)量結(jié)果更接近，且在一般情況下，影響肌肉攝取的因素如血糖、肌肉運(yùn)動(dòng)等對(duì)18F-FMISO中肌肉的攝取情況影響較小[8]。

18F-FMISO是一種硝基咪唑類(lèi)的化合物，其硝基基團(tuán)在體內(nèi)經(jīng)過(guò)酶作用后可以形成一種有活性陰性離子，氧分壓正常時(shí)該陰離子可以很快被再氧合，但氧分壓低的乏氧細(xì)胞中，該陰離子無(wú)法再氧合，并與細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)結(jié)合滯留在乏氧細(xì)胞中[9]，對(duì)于乏氧細(xì)胞的親和力比正常氧含量細(xì)胞高出很多，18F-FMISO PET/CT可評(píng)價(jià)頭頸部腫瘤細(xì)胞乏氧的程度, 并對(duì)頭頸部鱗癌的預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值[10]，與18F-FDG相比能較真實(shí)地反映腫瘤內(nèi)乏氧的情況。18F-FDG 是目前唯一通過(guò)FDA批準(zhǔn)的可用于臨床腫瘤PET顯像的示蹤劑，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的診斷、分期、指導(dǎo)治療、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷[11-12]。18F-FDG可以很好地評(píng)價(jià)患者治療的效果，在放療后病灶SUVmax、TMR降低明顯，而18F-FDG顯像對(duì)于對(duì)照組顯像以及實(shí)驗(yàn)組顯像TMR值變化不大(t=1.81，P>0.05),因此18F-FDG對(duì)于評(píng)估放療增敏療效及預(yù)后意義并不是很高。然而18F-FMISO對(duì)于對(duì)照組顯像以及實(shí)驗(yàn)組顯像卻凸顯出了差異(t=3.747，P<0.01)，并且在使用放射增敏劑后腫瘤乏氧體積縮小程度較對(duì)照組明顯(t=26，P<0.05)。因此18F-FMISO可以很好地評(píng)價(jià)對(duì)鼻咽癌單純放療及甘氨雙唑鈉增敏放療后的差異，18F-FMISO的攝取與部分基因的表達(dá)均呈正相關(guān)性，可同時(shí)對(duì)活體腫瘤進(jìn)行乏氧及增殖的可視化監(jiān)測(cè)，可提供有效的腫瘤增殖顯像[13-14]，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究證實(shí)放射增敏劑甘氨雙唑鈉可增強(qiáng)鼻咽癌放療療效[15]，從而提高治療效果，18F-FMISO很好地評(píng)價(jià)放療增敏劑提高腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的放射敏感性，因此在對(duì)于具有乏氧抵抗的腫瘤放療前后進(jìn)行18F-FMISO PET /CT 顯像，可以觀察到腫瘤細(xì)胞的乏氧信息及代謝情況，為臨床制定合理的治療方案提供依據(jù)，也可以對(duì)放療療效預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。本研究依然存在不足之處，實(shí)驗(yàn)中鼻咽癌患者療效評(píng)估有待進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，從而觀察放療增敏與單純放療的遠(yuǎn)期死亡率及復(fù)發(fā)率，仍需在以后的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探索。