戴婷婷 王萬偉 仝宇梭 彭 進(jìn) 朱衛(wèi)國

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，排在因惡性腫瘤死亡患者的第4位[1]。臨床確診食管癌患者中，60歲以上患者占到70%。由于缺乏早期臨床癥狀，約有2/3的老年患者在病理學(xué)明確診斷后無法實施根治性手術(shù)治療，只能依靠放射治療為主的綜合治療。因此，放射性治療在食管癌的綜合治療中起著重要的作用[2]。目前單純放療療效欠佳，5年生存率僅10%[3]，失敗的主要原因是局部未控、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。上世紀(jì)80年代開展的順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-Fu)同步放化療能改善中晚期食管癌患者局部復(fù)發(fā)率和總生存時間，已被NCCN指南推薦為中晚期食管癌標(biāo)準(zhǔn)方案[5]。多西他賽是1種半合成的紫杉醇，體外研究表明具有放射增敏作用。本研究比較單純放療與多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療非手術(shù)老年食管癌患者的近遠(yuǎn)期療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年01月至2011年12月我科收治的食管癌患者，入選患者均滿足以下條件：①所有患者組織病理學(xué)檢查均證實為食管鱗癌；②未接受任何抗癌治療；③治療前無食管穿孔、出血，無明顯氣管侵犯；④影像學(xué)下可測量病灶；⑤ECOG評分小于2分；⑥年齡≥65歲，≤75歲；⑦均為接受單純放療或多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未經(jīng)控制的糖尿病、高血壓和嚴(yán)重心血管或肺部疾病患者；②有明顯潰瘍、活動性消化道出血、食管穿孔癥狀者；③有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；④妊娠期或哺乳期的患者；⑤有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者。97例食管癌患者符合條件納入研究，其中多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療組50例，單純放療組47例，兩組人群一般臨床病理資料均無統(tǒng)計學(xué)差異(表1)。

表1 兩組患者臨床病理資料/例

1.2 治療方法

1.2.1 放療 采用三維適形或調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)，采用頭頸肩或頸胸腹熱塑膜固定體位，CT模擬機(jī)下定位，5 mm層厚，掃描范圍為下頜骨下緣至腎上極，3 mm重建。靶區(qū)范圍：腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)為影像學(xué)結(jié)合內(nèi)鏡所見腫瘤及周圍異常腫大淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)為GTV的基礎(chǔ)上前后左右外放0.8 cm，根據(jù)解剖屏障作適當(dāng)調(diào)整，上下外放3 cm，同時包括潛在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率較高的淋巴引流區(qū)域，計劃靶區(qū)(plan target volume,PTV)在CTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm。頸段、胸上段食管癌對下頸和鎖骨區(qū)淋巴結(jié)進(jìn)行預(yù)防照射，下段食管癌要進(jìn)行胃左淋巴結(jié)預(yù)防性照射。處方劑量：50～60 Gy，2 Gy/次/天，每周5次。95%等劑量曲線覆蓋PTV，正常組織限量：脊髓≤40 Gy，雙肺V20≤28%，V30≤20%，心臟：V30≤40%，V40≤30%。

1.2.2 同步化療 采用每周方案同步化療：多西他賽25 mg/m2，順鉑25 mg/m2，放療開始d1、d8、d15、d22、d29同步化療5周。

1.3 療效評估

治療結(jié)束后4周行食管鋇餐、頸部+胸部+上腹部增強(qiáng) CT檢查評價最終療效。根據(jù)實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。有效率為(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評價

治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每兩周復(fù)查肝腎功能，并記錄不良反應(yīng)。依據(jù)2009年制定的CTCAE V4.0標(biāo)準(zhǔn)[6]對放射性食管損傷進(jìn)行評價，按WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[7]評價血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.5 隨訪

所有患者隨訪至2017年03月31日，治療結(jié)束一年內(nèi)每3個月隨訪一次，以后每6個月隨訪一次，隨訪檢查包括查體、胸部CT及食道鋇餐檢查。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，組間臨床資料比較采用卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法，P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

治療結(jié)束后4周復(fù)查，同步放化療組：CR 13例，PR 27例，SD 10例，PD 0例，有效率為80%(40/50)；單純放療組：CR 7例，PR 20例，SD 19例，PD 1例，有效率57%(27/47)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)(表2)。

表2 兩組患者近期療效的比較(例，%)

2.2 生存分析

同步放化療組1、3、5年生存率分別為84%、27%、19%；單純放療組1、3、5年生存率分別為71%、13%、7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)(圖1)。

圖1 兩組患者生存比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

同步放化療組血小板減少，貧血發(fā)生率均輕度高于單純放療組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同步放化療組Ⅱ級白細(xì)胞降低、Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐、Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率顯著高于單純放療組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。所有患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后緩解。

3 討論

食管癌是我國常見消化道惡性腫瘤之一，多發(fā)于老年人，由于起病隱匿，大部分患者就診時已屬中晚期，失去根治性手術(shù)治療機(jī)會。食管黏膜下層富含淋巴管，且缺乏漿膜層，容易早期出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[8]。姑息性化療是晚期食管癌患者的主要治療方法，與單獨放、化療相比，同步放化療在提高患者生存率上具有相對明顯優(yōu)勢。RT0G85-01研究也表明同步放化療生存期明顯優(yōu)于單純放療[9]。放療同期化療不僅可以控制原發(fā)灶，對隱匿性轉(zhuǎn)移病灶或微轉(zhuǎn)移病灶亦具有抑制作用，可明顯提高食管癌的治療效果，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率[10]。

表3 兩組患者放化療不良反應(yīng)比較(例，%)

順鉑是鉑的金屬絡(luò)合物，作用靶點為DNA，所含氯解離后與DNA上的鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA單鏈內(nèi)兩點的交叉聯(lián)結(jié)，也可形成雙鏈間的交叉聯(lián)結(jié)，干擾DNA復(fù)制；或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。順鉑聯(lián)合5-Fu同步化療為經(jīng)典治療方案。但由于5-Fu給藥時間長，臨床出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)較多。

多西他賽是1種半合成紫杉醇類藥物，為細(xì)胞M期特異性藥物，促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，從而使小管的數(shù)量顯著減少，并可破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與細(xì)胞周期同步化，通過影響細(xì)胞有絲分裂及分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)來發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。同時，多西他賽有放射增敏作用，藥物作用時間的增加會加大其放射效應(yīng)。紫杉醇聯(lián)合順鉑對患者生存明顯改善，大大降低了食管癌的致死率[12]。有研究表明[13],多西他賽的溶解性優(yōu)于紫杉醇，更容易被細(xì)胞攝取，在細(xì)胞中停留的時間更長，生物利用度好，不良反應(yīng)輕[14]，因此具有更高的抗腫瘤活性。

每周多西他賽聯(lián)合順鉑方案是NCCN食管癌指南推薦的一線同步化療方案，已被證實對多種腫瘤的療效優(yōu)于PF方案。本研究在老年中晚期食管癌患者中采用每周多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療方案，并同單純放療在進(jìn)行比較，兩組CR+PR差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)；同步放化療組1、3、5年生存率分別為84%、27%、19%，單純放療組1、3、5年生存率分別為71%、13%、7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.013)遠(yuǎn)期生存率延長；同步放化療組血小板減少，貧血發(fā)生率均輕度高于單純放療組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同步放化療組Ⅱ級白細(xì)胞降低、Ⅰ～Ⅱ級惡心嘔吐、Ⅱ級放射性食管炎發(fā)生率顯著高于單純放療組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，我們認(rèn)為多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療可提高非手術(shù)老年食管鱗癌近期療效，延長生存期，可認(rèn)為是目前治療局部中晚期食管癌可行且有效的方法，優(yōu)于單純放療。但其毒性反應(yīng)中增加了急性放射性食管炎、惡心嘔吐以及骨髓抑制，盡管予對癥處理后癥狀有所改善，但仍需引起特別注意。