郝菁菁

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在肺癌中占比約為80%～85%，多數(shù)患者之所以在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為晚期，錯(cuò)過最佳治療機(jī)會(huì)，是因?yàn)槟壳叭狈τ行г缙谠\斷和篩查技術(shù)[1-2]。以吉非替尼為代表的表皮生長因子受體生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)使晚期非小細(xì)胞肺癌臨床治療有了新方案，但目前發(fā)現(xiàn)并非所有非小細(xì)胞肺癌使用EGFR-TKI治療均能獲益，使用該用物治療的患者中一部分患者最初獲得較好效果，但之后疾病卻進(jìn)一步惡化，提示非小細(xì)胞肺癌對該藥物的敏感性明顯降低，出現(xiàn)耐藥性[2]。因此需要進(jìn)一步研究其在晚期非小細(xì)胞肺癌中的效果，科學(xué)評估其治療敏感性并早期預(yù)防其治療引起的耐藥性。本研究分析了EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果，以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞在其中的表達(dá)意義。

1 資料與方法

1.1 本研究各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[3-4]：①符合晚期非小細(xì)胞肺癌的定義，Ⅲb～Ⅳ期；②有表皮生長因子受體突變；③預(yù)期生存時(shí)間超過1個(gè)月，未曾接受化療或放療；④患者及其家屬對本研究意義及風(fēng)險(xiǎn)知情并自愿參與研究，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全；②有精神疾病史；③意識模糊，認(rèn)知功能障礙；④存在心、腎、肝等其它嚴(yán)重功能障礙。晚期非小細(xì)胞肺癌的定義：縱膈淋巴結(jié)N2轉(zhuǎn)移，或侵犯縱膈臟器、結(jié)構(gòu)(T4)或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N2患者。

1.2 一般資料

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)于2013年10月至2014年11月納入研究小組所在醫(yī)院220例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。男性128例，女性92例，年齡(54～83)歲，平均(70.12±4.56)歲；病理類型:腺癌32例，肺癌188例；TNM分期：Ⅲb期共32例，Ⅳ期共188例；功能狀態(tài)評分≥2分者共73例，<2分者共137例。在治療前均行彩超、頭顱磁共振成像(MRI)、CT、腫瘤標(biāo)志物、血生化、心電圖檢查，根據(jù)檢查資料，對所有患者外周血CTC水平進(jìn)行記錄，并取中位數(shù)，測得為72.15，將<72.15的患者對位低表達(dá)組，將>73.15的患者歸為高表達(dá)組。高表達(dá)組共115例，CTC平均為56.52±2.32，低表達(dá)組共95例，CTC平均為96.12±4.17。本研究為前瞻性研究，獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)支持。

1.3 方法

根據(jù)患者實(shí)際情況及臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇院內(nèi)表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑進(jìn)行治療，或?yàn)辂}酸艾克替尼片，或?yàn)榧翘婺崞驗(yàn)槎蚵逄婺崞?，根?jù)說明書及患者情況用藥，連用30 d(1個(gè)療程)。吉非替尼片治療：餐后1 h服用，每次250 mg，1次/d。厄洛替尼片治療：每次口服150 mg，1次/d。鹽酸艾克替尼片治療：每次125 mg/次，3次/d[5]。治療期間行營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)痛等對癥處理。在治療前及治療后抽取6 ml肘正中靜脈血，置入抗凝管中搖勻，2 h內(nèi)送檢；CK18-FITC、EGFR-PE、CD45-PC5由上海橫斐生物技術(shù)科技有限公司提供；離那邊細(xì)胞分離液、破膜通透液由北京德博生物科技有限公司提供，NH4Cl由上海蓉柏生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格檢測并記錄CTC水平。

1.4 觀察指標(biāo)

對比CTC高表達(dá)組和低表達(dá)組療效。療效判定根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，分為進(jìn)展、穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解，治療有效=部分緩解+完全緩解；病情控制=部分緩解+完全緩解+穩(wěn)定[6]。根據(jù)治療效果分為有效組和無效組，對比兩組治療前、治療1個(gè)療程CTC水平及治療前后CTC水平差值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 患者總體治療情況及CTC高表達(dá)組與低表達(dá)組治療情況對比

220例患者病情控制率為68.18%(125/220)；治療總有效率為24.09%(53/220)；低表達(dá)組治療有效率、病情控制率均較高表達(dá)組高，P均<0.05，見表1。

表1 CTC高表達(dá)組與低表達(dá)組治療情況對比(例，%)

2.2 有效組與無效組生存情況比較

有效組總生存期、無進(jìn)展生存期較無效組長，有效組1年生存率較無效組高，P均<0.05。見表2。

2.3 有效組與無效組治療前后CTC水平對比

治療前有效組CTC水平較無效組低，P<0.05；治療1個(gè)療程后有效組CTC水平較治療前有效組低，較治療1個(gè)療程后無效組低，P均<0.05；治療前與治療1個(gè)療程后有效組CTC水平差值較對照組大，P<0.05，見表3。

表2 兩組治療后生存情況

表3 有效組與無效組治療前后CTC水平對比

3 討論

EGFR-TKI以厄洛替尼片、吉非替尼片、鹽酸艾克替尼片為代表，通過競爭EGFR-TKI催化區(qū)中Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，使RTK活性變?nèi)?，阻斷RTK底物及其自身磷酸化，使下游RAS、RAF、ERK、MARK通路被阻斷，從而發(fā)揮腫瘤細(xì)胞抑制作用，有效組織腫瘤細(xì)胞分化、增殖和生長，目前EGFR-TKI已經(jīng)成為EGFR陽性突變肺癌一線用藥[7]。小分子靶向藥物使非小細(xì)胞肺癌治療獲得新突破，但其單用效果并不理想，研究發(fā)現(xiàn)其用藥時(shí)間越長則耐藥性越強(qiáng)，效果明顯受限[8]。因此需要用簡單有效的指標(biāo)對EGFR-TKI的療效及對非小細(xì)胞肺癌的敏感性進(jìn)行評估。

本研究中220例患者治療1個(gè)療程的病情控制率為68.18%，治療總有效率為24.09%，提示酪氨酸激酶抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌短期治療中具有一定療效，一定程度上阻止腫瘤進(jìn)展，但整體療效不高。通過分析不同水平CTC的非小細(xì)胞肺癌患者治療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)低表達(dá)組治療有效率(33.68%)、病情控制率(73.68%)均較高表達(dá)組(18.62%、54.76%)高。劉相良等[9]研究者通過觀察不同水平CTC晚期非小細(xì)胞肺癌患者EGFR-TKI治療效果，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)組(>71.65)較低表達(dá)組(≤71.65)組治療總有效率高，治療前患者CTC水平與EGFR-TKI治療敏感性呈負(fù)相關(guān)，與本研究結(jié)果相似。CTC是1869年澳大利亞醫(yī)生提出的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，之后將其定義為源自轉(zhuǎn)移腫瘤和原發(fā)腫瘤，經(jīng)脫離基底膜浸入組織基質(zhì)進(jìn)入血管的腫瘤細(xì)胞，目前CTC是外周血中各種腫瘤細(xì)胞統(tǒng)稱，通過檢測腫瘤患者外周血痕量存在的CTC表達(dá)水平，觀察CTC變化數(shù)量、類型變化趨勢，能實(shí)時(shí)檢測腫瘤進(jìn)展情況、治療情況。CTC因診療操作或自發(fā)性的從腫瘤轉(zhuǎn)移灶、原發(fā)灶脫落，大部分進(jìn)入外周血后被吞噬或凋亡，少數(shù)能進(jìn)展為轉(zhuǎn)移灶，使惡性腫瘤患者預(yù)后變差，因此血液中CTC水平是目前判斷惡性腫瘤療效、預(yù)后、個(gè)體化治療的重要指標(biāo)[10-11]。本研究結(jié)果提示EGFR-TKI在CTC低表達(dá)人群中有更好療效，在CTC高表達(dá)人群中則效果較差。

鹽酸艾克替尼片通過抑制存活素通路或激活EGFR-TKI通路達(dá)到組織EGFR突變或EGFR過表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并尤其其凋亡，能用于晚期非小細(xì)胞肺癌治療，使無進(jìn)展生存期達(dá)到4.1個(gè)月左右[12]。厄洛替尼片穿過細(xì)胞膜并與EGFR分子的酪氨酸結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，阻斷信號，抑制酪氨酸激酶，使腫瘤細(xì)胞黏附能力降低，增加化療敏感度[13]。吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的無進(jìn)展生存期越3.9個(gè)月，該藥物通過作用EGFR，抑制其活性，從而組織腫瘤細(xì)胞增殖、腫瘤血管生長及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14-15]。通過對比治療有效組和無效組，發(fā)現(xiàn)有效組總生存期、無進(jìn)展生存期較無效組長，有效組1年生存率(20.75%)較無效組(6.59%)高，治療前、治療1個(gè)月療程后有效組CTC水平均低于無效組，治療前后CTC差值較無效組大。在6個(gè)月生存率上觀察組與無效組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示酪氨酸激酶抑制劑能延長晚期非小細(xì)胞癌患者總生存期。

綜上，酪氨酸激酶抑制劑可以用于玩期非小細(xì)胞肺癌治療，其療效與患者血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平密切相關(guān)，對于治療前血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平較低的患者可以使用該類藥物改善預(yù)后，對于血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平較高的患者應(yīng)考慮改善治療方案，避免長期用藥帶來的耐藥性。