朱建英 帥亦斌 沈仲夏 章曉梅 蔡敏 任列 沈鑫華

廣泛性焦慮障礙（generalized anxiety disorder，GAD）是常見的一種焦慮障礙，高達6%的患者終身患病[1]，嚴重影響患者的社會功能；而且該疾病缺乏客觀診斷依據(jù)，診斷和預后判斷都極為困難[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，GAD患者杏仁核過度活躍、前額葉皮質對其抑制功能下降[3]。MRI結構像的研究基于T1加權成像（T1WI）技術，主要采用基于體素的形態(tài)學分析（voxel based morphometry，VBM）方法。Hilbert等[4]發(fā)現(xiàn)腦灰質體積（gray matter volume，GM）可以作為GAD生物學指標用于鑒別GAD和抑郁癥。目前利用GM預測GAD療效的研究較少。功能MRI研究發(fā)現(xiàn)治療前杏仁核以及前扣帶回的激活程度下降提示GAD的療效較好[5]，但是該研究采用認知行為治療（CBT），目前缺乏高質量的使用MRI尤其是GM預測抗抑郁藥物治療GAD療效的相關研究。本研究應用MRI結構像掃描技術，使用DEPASF軟件對GAD患者的T1WI數(shù)據(jù)進行分析，旨在驗證GAD患者的GM變化特征，探討GM能否預測艾司西酞普蘭治療GAD的療效。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年6月至2017年6月我院心身科門診和住院患者。納入標準：（1）符合精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版（DSM-5）GAD診斷標準；（2）從未接受過治療或停藥 4 周以上；（3）年齡 18～50 歲；（4）漢族，右利手；（5）受教育年限≥9年（初中畢業(yè)及以上學歷）；（6）用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAMA）總分≥18分，漢密爾頓抑郁量表17項（17-item Hamilton Depression Rating Scale for Depression，HAMD-17）總分≤12 分；（7）自愿參加，簽署知情同意書。使用簡明國際神經(jīng)精神訪談（中文版）工具篩查患者220例，最終納入研究48例。選擇2016年6月至12月社區(qū)招募的健康人群38例作為對照組。納入標準：（1）性別、年齡、受教育年限和研究組匹配的健康人群；（2）漢族，右利手；（3）HAMA 總分＜7 分，HAMD-17總分＜7分。兩組均排除嚴重自殺傾向、其它精神障礙疾病、嚴重軀體疾病、不能配合者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署書面知情同意書。

1.2 方法 記錄所有研究對象一般情況，如年齡、性別、受教育年限、總病程（月）、本次病程（月）、發(fā)病次數(shù)、臨床主要癥狀等。研究組予艾司西酞普蘭（丹麥靈北制藥公司生產(chǎn)，10mg/片）治療8周，起始劑量5mg/d，2周內(nèi)加至最大劑量 20mg/d，8 周末平均劑量（16.7±3.2）mg/d。研究過程中嚴禁合用其他抗精神病藥物。僅晚上嚴重睡眠障礙者可加用唑吡坦片10mg睡前服用。

1.3 研究組癥狀嚴重程度及療效評估 使用HAMA量表、HAMD-17量表在治療前、治療8周末評估焦慮、抑郁程度以及療效。療效標準：痊愈：研究終點HAMA≤7分；未痊愈：研究終點HAMA＞7分[9]。所有量表由2位經(jīng)過培訓的精神科主治醫(yī)師進行單盲評定，一致性指數(shù)=0.82。

1.4 MRI數(shù)據(jù)采集 所有治療前GAD患者以及健康對照組均在我院放射科進行MRI檢查，使用Signa HDxt MRI1.5T磁共振掃描儀。掃描參數(shù)：3DT1矩陣=250×250，視野（FOV）=250mm×250mm，層厚 3.12mm，層間距0mm，旋轉角（flip angle）90°，激發(fā)次數(shù)=1，連續(xù)掃描 128層，掃描時常4′4 "。掃描過程所有研究對象被告知保持放松，減少頭動，掃描過程盡量保持睜眼，不能長時間閉眼。掃描均由同1位操作熟練的放射科醫(yī)生進行操作。

1.5 MRI數(shù)據(jù)預處理 靜息態(tài)功能核磁數(shù)據(jù)的預處理采用 MATLAB2013b平臺下基于使用DEPASF4.3 Advanced Edition（http：//rfmri.org/DPARSF）處理 T1數(shù)據(jù)，預處理步驟簡述如下：（1）去除前10個時間點；（2）時間層校正；（3）空間校正；（4）空間標準化，標準化后組織分割去除灰質、白質、腦脊液圖像；（5）去線性漂移；（6）頭動校正，剔除頭動在任意方向＞2mm或旋轉角度＞2°。所有指標使用DEPASF4.3 Advanced Edition進行計算，取T1ImgNewSegment后的smwc1文件計算GM。

1.6 統(tǒng)計學處理 預處理后的GM數(shù)據(jù)采用REST（http：//resting-fmri.sourceforge.net），SPM12（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）統(tǒng)計軟件分析，對研究組和對照組以及痊愈組和未痊愈組的全腦GM進行基于體素VBM的雙樣本t檢驗，同時使用Pearson相關分析GAD患者GM與治療前HAMA評分以及病程的相關性，結果采用RSET軟件以圖像及表格形式呈現(xiàn)，本研究使用Alphasim校正檢驗結果，取P＜0.05，保留所有體素集合＞228的簇數(shù)。采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究組和健康對照組一般情況比較 研究組剔除頭動校正影像質量較差以及年齡過大者10例，共納入研究38例；對照組剔除頭動校正影像質量較差以及年齡過大者8例，共納入分析30例。兩組性別、年齡、受教育年限等比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），見表1。

2.2 研究組與對照組GM差異的腦區(qū) 與對照組比較，研究組右側眶部額下回（t=-4.639，P＜0.05，AlphaSim校正）及左側顳中回（t=-4.733，P＜0.05，AlphaSim校正）的GM值下降，表明GAD患者在右側眶部額下回及左側顳中回GM低于對照組，見表2、圖1（見插頁）。

表1 研究組與對照組一般情況的比較

表2 研究組與對照組GM雙樣本t檢驗比較

2.3 研究組治療前腦區(qū)GM與HAMA評分及病程的相關性 GAD患者左側梭狀回GM與治療前HAMA評分呈負相關。GAD患者雙側顳上回、枕葉、左側背外側額上回、右側中央前回GM與病程呈負相關，見表3。

表3 研究組治療前腦區(qū)GM與癥狀及病程相關性分析

2.4 GAD痊愈組與未痊愈組一般情況的比較 GAD患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療8周后，痊愈13例，未痊愈25例，痊愈組HAMA、HAMD-17評分均低于未痊愈組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01），其余一般資料比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05），見表4。

表4 GAD痊愈組與未痊愈組一般情況的比較

2.5 痊愈組與未痊愈組GM比較 與未痊愈組比較，痊愈組的右側梭狀回、顳葉、右側眶額葉、右側枕下回、左側內(nèi)側和旁扣帶腦回、右側額上回GM增高，說明痊愈組在右側梭狀回、顳葉、右側眶額葉、右側枕下回、左側內(nèi)側和旁扣帶腦回、右側額上回的GM高于未痊愈組患者。見表5、圖2（見插頁）。

圖1 研究組與對照組GM差異的腦區(qū)圖

表5 痊愈組與未痊愈組GM雙樣本t檢驗比較

3 討論

本研究結果發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，GAD患者的右側眶部額下回及左側顳中回的GM下降；GAD患者左側梭狀回GM與基線HAMA呈負相關，雙側顳上回、枕葉、左側背外側額上回、右側中央前回GM與病程呈負相關；艾司西酞普蘭治療8周痊愈組患者的右側梭狀回、顳葉、右側眶額葉、右側枕下回、左側內(nèi)側和旁扣帶腦回、右側額上回GM顯著高于未痊愈組患者。

既往研究發(fā)現(xiàn)[3]，GAD患者特定腦區(qū)存在結構和代謝的異常變化。Strawn等[6]發(fā)現(xiàn)GAD患者存在中央前回、楔葉、眶額葉和后扣帶回GM的減少，Elena Makovac等[7]同樣發(fā)現(xiàn)GAD患者在兩側邊緣葉、中央前回和中央后回GM低于健康對照。但也有研究發(fā)現(xiàn)GAD患者杏仁核及背內(nèi)側前額葉皮質的GM增加[8]，GAD不同腦區(qū)的GM變化可能存在異質性。這與功能MRI結果發(fā)現(xiàn)GAD患者背外側前額葉皮質部分代謝產(chǎn)物水平下降相一致[10]。目前基礎研究提出關于GAD的情緒控制失調(diào)模型，即前額葉皮質和前扣帶回功能低下、杏仁核的過度活躍以及皮層-杏仁核功能連接不足導致至上而下的情緒控制失調(diào)；通過目前的功能MRI研究得到初步驗證[11]。而顳葉是額葉皮質-杏仁核環(huán)路的關鍵節(jié)點，除了參與聽覺過程的處理，顳葉同樣還參與情緒和社會認知的處理過程中（由前額葉、杏仁核、顳葉組成的神經(jīng)環(huán)路參與）[12]。本研究GAD患者與對照者相比，前額葉、顳葉廣泛腦區(qū)GM值降低，與相關研究結果相似[7]。但結果未能重復杏仁核這一腦區(qū)的GM增加，考慮可能與本研究的樣本年齡偏大有關，如Schienle等[8]在兒童和青年GAD患者中發(fā)現(xiàn)兩側杏仁核灰質體積增加，但是Mohlman等[14]在老年GAD患者中所進行的研究沒有發(fā)現(xiàn)該結果。

GM也可用于評估GAD個體差異性指標（例如癥狀的嚴重程度、病程等）。有研究發(fā)現(xiàn)未經(jīng)多重比較矯正的情況下GAD晚發(fā)患者的眶額葉、前扣帶回前膝部及殼核的GM值與疾病嚴重程度呈負相關[15]。但也有研究得出相反的結果[8]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)左側紋狀體、左側尾狀核及右側殼核GM值與疾病嚴重程度呈正相關，其中以左側紋狀體明顯。而左側中扣帶回及右側中央小葉GM值與疾病嚴重程度呈負相關[4]。以上研究結果缺乏一致性，考慮可能與研究群體內(nèi)部差異性相關。以性別為例，有研究表明女性GAD患者的內(nèi)側前額葉皮質GM值與疾病的嚴重程度呈負相關，而在男性GAD患者中卻未發(fā)現(xiàn)[16]。至于病程尚未發(fā)現(xiàn)相關報道，僅有1篇關于社交焦慮障礙的研究發(fā)現(xiàn)右側杏仁核GM值與病程呈負相關，與發(fā)病年齡呈正相關[17]。本研究GAD患者左側梭狀回GM值與治療前HAMA呈負相關，提示GM或許可以用來評價GAD患者的嚴重程度，即患者GM值越低，焦慮癥狀越嚴重。另外，本研究發(fā)現(xiàn)GAD患者兩側顳上回、枕葉、左側背外側額上回、右側中央前回GM值與病程呈負相關，提示GAD患者GM受病程影響，即患者病程越長，GM值越低。

迄今為止，預測GAD治療反應的神經(jīng)影像學研究較少，且大多數(shù)為功能MRI研究。有研究發(fā)現(xiàn)，GAD患者基線期在預期處理厭惡或中性圖片時，前扣帶回的較高活性往往預示較好的治療效果[18]；另有研究顯示GAD患者基線期面對恐懼表情刺激時前喙扣帶皮質較高活性以及杏仁核較低活性通常治療效果更佳[19]。表明前扣帶回激活程度具有潛在的預測治療反應的價值。同時表明因為前額葉和前扣帶回的抑制作用減退，邊緣系統(tǒng)過度激活，導致焦慮的產(chǎn)生[20]?？傊?，前額葉皮層和前扣帶回的較高活性提示GAD有較好的預后[21]。其他焦慮障礙也有類似發(fā)現(xiàn)，驚恐障礙患者經(jīng)認知行為治療后的快速起效與背外側前額葉皮質在基線期具有較高活性相關[22]。本研究發(fā)現(xiàn)痊愈組患者在右側眶額葉、右側枕下回、左側內(nèi)側和旁扣帶腦回、右側額上回GM值高于未痊愈組，與以上研究部分相符。前文提到顳葉是前額葉-杏仁核環(huán)路的關鍵節(jié)點，一項研究發(fā)現(xiàn)阿普唑侖治療GAD患者的長期腦改變之一是顳葉區(qū)域的活動增強[23]，說明該環(huán)路在情緒處理及認知過程中功能完整性很重要，本研究同樣發(fā)現(xiàn)痊愈組在顳葉的GM值高于未痊愈組。一項關于利魯唑治療GAD患者結構磁共振及光譜學研究顯示治療前GAD患者的枕葉皮質厚度增加，經(jīng)治療癥狀改善后枕葉皮質厚度下降，表明枕葉皮質區(qū)域與GAD患者的病因及臨床癥狀改善相關[24]。先前的研究表明GAD患者的枕葉代謝增加，而基底節(jié)區(qū)代謝減弱[25]。由此可見，枕葉皮質代謝與結構改變與GAD患者的臨床癥狀存在關聯(lián)。本研究發(fā)現(xiàn)同未痊愈組相比，痊愈組在右側枕下回GM值較高，與上述結果部分相似，結合本研究發(fā)現(xiàn)GAD患者的顳葉和額葉GM存在明顯異常，提示顳葉、額葉和枕葉的GM值異常對治療預后具有一定的預測價值，即治療前這些腦區(qū)的相對高GM預示有更好的療效。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)GAD患者存在多個腦區(qū)GM的改變，其中主要包括額葉及顳葉區(qū)域GM的減少；部分腦區(qū)的GM和焦慮嚴重程度、病程呈負相關；治療前顳葉、額葉和枕葉的GM較大預示接受艾司西酞普蘭治療有較好療效。

本研究的局限性：（1）樣本量較??；（2）研究組與對照組在年齡、性別等人口學特征等方面（尤其是年齡）的匹配程度有待提高，最好能夠進行分層研究（但是這樣需要更大的樣本）；（3）部分研究對象HAMD分數(shù)偏高，未能完全排除抑郁對研究結果的影響；（4）硬件設施條件所限，1.5TMRI信噪比較低；（5）部分被試影像數(shù)據(jù)質量不高；（6）校正方法有待改進。

今后研究方向：（1）進一步擴大樣本量；（2）盡量做到研究組、對照組1：1匹配，消除人口學特征偏倚，最好能夠進展年齡和性別分層；（3）嚴格控制入組患者HAMD分數(shù)，如果可能增加抑郁癥對照組；（4）改進MRI設備及掃描過程；（5）改進數(shù)據(jù)處理方法及校正方法。