肖日軍 胡 蘭 谷鐵波 周曉峰

(湖南省湘潭市第一人民醫(yī)院1 內(nèi)分泌科，2 藥學(xué)部，湘潭市 411101，電子郵箱：licuibing0851@163.com)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括糖代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子作用以及遺傳因素等。嚴(yán)格控制血糖及血壓水平、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、改善腎臟微循環(huán)、保護(hù)腎功能等治療方法并不能完全阻止DN的進(jìn)一步發(fā)展[1]。有研究報(bào)告，微炎癥狀態(tài)與DN患者的腎損傷及腎功能減退密切相關(guān)[2]。隨著研究的深入，他汀類(lèi)藥物的非依賴降脂多效性逐漸受到重視，如減輕炎癥、減少應(yīng)激、修飾免疫應(yīng)答、改善血管內(nèi)皮功能以及抑制血小板聚集等[3]。但是，目前有關(guān)他汀類(lèi)藥物改善DN患者微炎癥狀態(tài)的研究報(bào)道甚少。本研究探討阿托伐他汀鈣通過(guò)改善微炎癥狀態(tài)，對(duì)Ⅲ～Ⅴ期DN患者發(fā)揮非依賴降脂性腎功能保護(hù)作用，以期為臨床實(shí)踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2017年10月我院內(nèi)分泌科及腎內(nèi)科收治的164例Ⅲ～Ⅴ期DN患者為研究對(duì)象，其中男性95例，女性69例，年齡35～70(50.22±7.46)歲，體質(zhì)指數(shù)21～27(24.78±2.19)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)》中關(guān)于Ⅲ～Ⅴ期DN的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)糖尿病病史≥10年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高血壓、心力衰竭、惡性腫瘤、感染者；(2)其他腎臟疾病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷者；(3)因其他原因出現(xiàn)蛋白尿者；(4)肝腎功能不全者；(5)近期使用過(guò)降脂藥物或具有腎毒性藥物者。按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為對(duì)照組80例與研究組84例，兩組的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組均給予DN的常規(guī)治療方案：低鹽、低脂、低蛋白、糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，給予改善循環(huán)、保護(hù)腎功能及對(duì)癥治療，血壓控制在110～135/70～85 mmHg，F(xiàn)BG控制在4.4～7.5 mmol/L。研究組加用阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171063；規(guī)格：20 mg/片)治療，20 mg/次，1次/d，每晚睡前頓服，可以根據(jù)患者治療情況調(diào)整阿托伐他汀鈣用量，最大劑量不可超過(guò)40 mg/d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)于治療前與治療4周及16周后，抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血6 ml，5 000 r/min離心10 min，分離血清，并采用7600-020型全自動(dòng)生化分析儀(日立公司)檢測(cè)血脂指標(biāo)(包括TC、TG、HDL-C及LDL-C)、CRP及腎功能指標(biāo)(包括尿素氮及肌酐)。(2)收集治療前與治療4周及16周后患者晨7：00至次日晨7：00的24 h尿液，采用放射免疫比濁法測(cè)定24 h尿蛋白。(3)觀察兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析；采用Pearson系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較 兩組的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=13.226、12.119、14.693、11.558，P組間=0.014、0.018、0.010、0.022)，其中在治療4周及16周后，研究組的TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，HDL-C水平高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組的TC、TG、LDL-C水平均隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，HDL-C水平隨時(shí)間延長(zhǎng)而升高(F時(shí)間=10.475、11.215、13.795、9.315，P時(shí)間=0.025、0.023、0.010、0.032)，分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=11.809、9.449、12.118、10.704，P交互=0.020、0.034、0.018、0.030)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)及CRP的比較 兩組的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=17.258、18.446、13.907、16.680，均P組間<0.001)，其中在治療4周及16周后，研究組的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。兩組的尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白及CRP水平均有隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低(F時(shí)間=13.553、12.474、13.895、12.190，P時(shí)間=0.007、0.011、0.003、0.016)，分組與時(shí)間有交互效應(yīng)(F交互=12.779、10.228、13.558、13.495，P交互=0.006、0.030、0.007、0.008)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)及CRP的比較(x±s)

2.3 CRP與血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白的相關(guān)性 對(duì)照組和研究組的CRP與血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白均呈正相關(guān)(r=0.306、0.294、0.319，P=0.042、0.046、0.040；r=0.853、0.827、0.794，均P<0.001)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 對(duì)照組發(fā)生干咳3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.75%(3/80)；研究組發(fā)生惡心2例，轉(zhuǎn)氨酶增高3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.95%(5/84)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.639，P=0.115)。

3 討 論

DN患者體內(nèi)普遍存在有炎癥反應(yīng)，雖然沒(méi)有明顯的感染癥狀，但是可能存在以炎性細(xì)胞因子及炎性蛋白輕度升高為特征的慢性持續(xù)性炎癥狀態(tài)，其實(shí)質(zhì)為免疫性炎癥[5-6]。有研究表明，炎癥對(duì)糖尿病相關(guān)性血管病變起到促進(jìn)作用，因此，可以認(rèn)為微炎癥狀態(tài)影響DN的發(fā)生發(fā)展，甚至導(dǎo)致DN微血管并發(fā)癥的發(fā)生[6]。由于微炎癥狀態(tài)沒(méi)有明顯的臨床癥狀，所以其診斷主要依靠升高的炎性蛋白或者炎性細(xì)胞因子。CRP是公認(rèn)的最敏感的炎癥急性時(shí)相蛋白，是臨床上最有意義的炎癥標(biāo)志物。當(dāng)CRP水平超過(guò)8 mg/L，可以被判定為微炎癥狀態(tài)[7]。

本研究中，對(duì)照組與研究組治療前的CRP水平分別為(13.26±1.42)mg/L與(13.30±1.68)mg/L，說(shuō)明Ⅲ～Ⅴ期DN患者機(jī)體處于微炎癥狀態(tài)。兩組的CRP水平與血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白水平均呈正相關(guān)(均P<0.05)，提示CRP水平與DN疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，微炎癥狀態(tài)會(huì)隨著疾病進(jìn)展而加重。阿托伐他汀鈣是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，除具有高效的調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、減少應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、修飾免疫應(yīng)答、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能等非依賴降脂多效性作用[8-10]。阿托伐他汀鈣的抗炎作用不只是依賴于改善異常血脂水平所引起的炎癥反應(yīng)，且可以通過(guò)改善患者自身存在的炎癥狀態(tài)來(lái)發(fā)揮作用。本研究結(jié)果顯示，兩組的CRP均隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，且在治療后4周及16周研究組的CRP水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示采用阿托伐他汀鈣可更好地改善Ⅲ～Ⅴ期DN患者機(jī)體

的微炎癥狀態(tài)。此外，在治療4周及16周后，兩組的血脂及腎功能指標(biāo)均較治療前改善，且觀察組的TC、TG、LDL-C及腎功能指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)，HDL-C水平高于對(duì)照組(均P<0.05)，提示阿托伐他汀鈣不僅可調(diào)節(jié)Ⅲ～Ⅴ期DN患者的血脂水平，還具有保護(hù)腎功能的作用，且效果優(yōu)于常規(guī)治療。因此，阿托伐他汀鈣對(duì)Ⅲ～Ⅴ期DN患者腎功能的保護(hù)作用可以依賴其調(diào)脂作用產(chǎn)生，更加重要的是還可以通過(guò)抗炎及改善微炎癥狀態(tài)等非依賴降脂作用產(chǎn)生，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

本研究的所有患者均發(fā)生不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率低，且組間無(wú)明顯差異，說(shuō)明加用阿托伐他汀鈣并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用阿托伐他汀鈣不僅可以調(diào)節(jié)Ⅲ～Ⅴ期DN患者的血脂水平，還可以通過(guò)抗炎及改善微炎癥狀態(tài)等非依賴降脂作用發(fā)揮腎功能保護(hù)作用。