田佳鑫 ，許耘，楊曉冬，張家振，王永清，付小兵3，樊瑜波

1 北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，北京市，100083

2 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

3 解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院，北京市，100048

0 引言

從國(guó)際和國(guó)內(nèi)情況來(lái)看，藥械組合產(chǎn)品申報(bào)日益增多。由于藥械結(jié)合產(chǎn)品的多樣性和復(fù)雜性，申報(bào)注冊(cè)中存在的問(wèn)題也日益凸顯。本文對(duì)藥械組合產(chǎn)品屬性界定情況進(jìn)行介紹，匯總2009年—2018年產(chǎn)品界定結(jié)果，并分析產(chǎn)品屬性界定中的常見(jiàn)問(wèn)題，以期為相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)單位提供參考借鑒。

1 藥械組合產(chǎn)品屬性界定情況簡(jiǎn)介

目前，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家局”）2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號(hào)）[1]，擬申報(bào)注冊(cè)的藥械組合產(chǎn)品，如該類產(chǎn)品尚未在中國(guó)獲準(zhǔn)上市，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在申報(bào)注冊(cè)前，向國(guó)家局行政事項(xiàng)受理服務(wù)和投訴舉報(bào)中心（以下簡(jiǎn)稱“受理中心”）申請(qǐng)產(chǎn)品屬性界定。受理中心收到申請(qǐng)人的屬性界定申請(qǐng)后，組織相關(guān)單位進(jìn)行界定，并將界定結(jié)果以書(shū)面通知的方式告知申請(qǐng)人。

2016年，國(guó)家局將原有操作程序中由受理中心牽頭，函詢藥品化妝品注冊(cè)管理司、醫(yī)療器械注冊(cè)管理司和藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”）、醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“器審中心”）四方意見(jiàn)（含受理中心），若各方意見(jiàn)存在分歧，受理中心組織各方召開(kāi)產(chǎn)品屬性界定會(huì)議投票決定產(chǎn)品屬性的界定機(jī)制，簡(jiǎn)化為受理中心牽頭，函詢藥審中心和器審中心，當(dāng)兩個(gè)審評(píng)中心意見(jiàn)不一致時(shí)，直接進(jìn)入專家會(huì)議決定的流程。藥械組合產(chǎn)品屬性界定程序的改進(jìn)，減少了中間環(huán)節(jié)，縮短了出具界定結(jié)果所需的時(shí)間周期，提高了界定的效率。

在我國(guó)，藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的產(chǎn)品。產(chǎn)品屬性的界定是依據(jù)藥械組合產(chǎn)品的定義和產(chǎn)品的主要作用方式，來(lái)進(jìn)行判定的，并以不造成藥品、醫(yī)療器械管理交叉為基本原則。

以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品，申報(bào)藥品注冊(cè)，由藥審中心牽頭審評(píng)；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱“含藥器械”），申報(bào)醫(yī)療器械注冊(cè)，由器審中心牽頭審評(píng)。需要聯(lián)合審評(píng)的藥械組合產(chǎn)品，注冊(cè)申報(bào)資料中相應(yīng)部分由牽頭審評(píng)中心轉(zhuǎn)交協(xié)作審評(píng)中心同步進(jìn)行審評(píng)。鑒于藥品和醫(yī)療器械在質(zhì)量體系、檢測(cè)、申報(bào)要求和上市后監(jiān)管等各方面存在較大差異，為減輕申請(qǐng)人負(fù)擔(dān)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人在該類產(chǎn)品研發(fā)早期階段進(jìn)行溝通咨詢和產(chǎn)品屬性界定，避免出現(xiàn)后期的注冊(cè)路徑和申報(bào)資料準(zhǔn)備的不合規(guī)。

2 藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果匯總

《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》中，已明確“帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等按藥品進(jìn)行注冊(cè)管理”。但由于藥械組合產(chǎn)品的形式多樣，不同國(guó)家或地區(qū)對(duì)組合產(chǎn)品的定義和監(jiān)管模式不一致，以及部分產(chǎn)品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭(zhēng)議等原因，導(dǎo)致某些產(chǎn)品在不同國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異，每年仍有相當(dāng)數(shù)量的產(chǎn)品申請(qǐng)進(jìn)行屬性界定。

目前，常見(jiàn)申請(qǐng)屬性界定的產(chǎn)品包括含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結(jié)合的器械、預(yù)填充藥品給藥裝置/系統(tǒng)、預(yù)填充生物制品給藥裝置/系統(tǒng)、生物制品涂層或結(jié)合生物制品的器械、外用液體或凝膠產(chǎn)品等。

國(guó)家局為提高藥械組合產(chǎn)品界定結(jié)果的透明度，引導(dǎo)申請(qǐng)人合理申報(bào)，從2017年起截至2018年8月22日，已發(fā)布8次藥械組合產(chǎn)品屬性界定結(jié)果的公告，公布了自2009年建立藥械組合產(chǎn)品界定機(jī)制以來(lái)的歷次產(chǎn)品屬性界定結(jié)果。

截止到2018年8月22日，國(guó)家局累計(jì)完成產(chǎn)品屬性界定138個(gè)，其中被界定為藥械組合產(chǎn)品的76個(gè)，占總量的55.1%，非藥械組合產(chǎn)品的62個(gè)，占總量的44.9%。被界定為藥械組合產(chǎn)品的76個(gè)產(chǎn)品中，以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品38個(gè)；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品38個(gè)，各占總量的50%。表1中是2009年—2018年，國(guó)家局的藥械組合產(chǎn)品界定結(jié)果情況匯總。

3 藥械組合產(chǎn)品屬性界定資料中的常見(jiàn)問(wèn)題分析

國(guó)家局器審中心聯(lián)合藥審中心、中國(guó)食品藥品檢定研究院和受理中心等多家單位共同承擔(dān)了“藥械組合產(chǎn)品有關(guān)管理政策研究”課題，明確提出了藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)資料清單，在多次對(duì)外交流培訓(xùn)中進(jìn)行宣講，但申請(qǐng)人提交的屬性界定申報(bào)資料中仍存在以下幾個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題。

3.1 提交的產(chǎn)品基本信息是否完整

建議申請(qǐng)人在屬性界定申請(qǐng)資料中明確產(chǎn)品的基本信息。對(duì)于首次進(jìn)口的藥械組合產(chǎn)品，建議明確產(chǎn)品是否獲出口國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市，申請(qǐng)資料中建議明確產(chǎn)品的組成及各組件（分）的用途、產(chǎn)品示意圖等，擬采用的產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽；對(duì)于組合產(chǎn)品中的藥品部分，建議明確藥品的名稱、供應(yīng)商、是否具有在我國(guó)注冊(cè)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市的證明文件，在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與其作為藥品單獨(dú)上市時(shí)在預(yù)期用途/適應(yīng)證、接觸途徑、劑量、禁忌癥等方面存在的差異等；對(duì)于組合產(chǎn)品中的器械部分，建議明確器械的結(jié)構(gòu)組成，若單獨(dú)已作為醫(yī)療器械上市，建議提交上市證明文件，以及在組合產(chǎn)品中使用時(shí)與其作為醫(yī)療器械單獨(dú)上市時(shí)在預(yù)期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。

3.2 產(chǎn)品及其國(guó)內(nèi)外同類或類似產(chǎn)品的監(jiān)管方式是否發(fā)生改變

隨著科學(xué)的發(fā)展和認(rèn)知的進(jìn)步，某些產(chǎn)品監(jiān)管模式發(fā)生改變，亦有監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)主要作用方式尚不明確或存在爭(zhēng)議的產(chǎn)品采取了指定原則，使得其在不同國(guó)家或地區(qū)的監(jiān)管模式可能存在差異。

如纖維蛋白膠類產(chǎn)品，在我國(guó)2006年9月以前根據(jù)纖維蛋白膠類產(chǎn)品的原料來(lái)源不同，分別按照藥品和醫(yī)療器械管理，審批標(biāo)準(zhǔn)與監(jiān)管模式存在較大差異，國(guó)家局為保證該類產(chǎn)品的安全有效，理順關(guān)系，2006年9月發(fā)布了《關(guān)于規(guī)范纖維蛋白膠類產(chǎn)品監(jiān)督管理有關(guān)事宜的公告》（國(guó)食藥監(jiān)辦[2006]523號(hào)）[2]，纖維蛋白膠類產(chǎn)品均按照藥品注冊(cè)管理。2009年12月《關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》（2009年第81號(hào)）[3]根據(jù)不同臨床用途（適應(yīng)癥），將用于治療關(guān)節(jié)炎、干眼癥、皮膚潰瘍等具有確定的藥理作用的透明質(zhì)酸鈉（玻璃酸鈉）產(chǎn)品，按照藥品管理；用于輔助眼科手術(shù)產(chǎn)品、外科手術(shù)防粘連產(chǎn)品、填充增加組織容積等的透明質(zhì)酸鈉，按照醫(yī)療器械管理。

表1 2009年-2018年藥械組合產(chǎn)品界定結(jié)果匯總（單位：個(gè)）Tab.1 Summary of the attribution definition results of combination products in 2009—2018

而美國(guó)FDA、歐盟也出現(xiàn)過(guò)多次產(chǎn)品監(jiān)管模式發(fā)生改變的情況，如美國(guó)FDA從2003年6月30日起，將部分治療用生物制品從生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Biological Evaluation and Research，CBER）轉(zhuǎn)歸藥品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）負(fù)責(zé)[4]；2017年12月，歐盟委員會(huì)發(fā)布的1.18版醫(yī)療器械邊界產(chǎn)品分類手冊(cè)（Manual on Borderline and Classification in the Community Regulatory Framework for Medical Devices，Version 1.18）[5]中指出，預(yù)防尿路感染用的甘露糖于2015年曾在歐洲作為IIa類醫(yī)療器械上市，但經(jīng)研究，甘露糖預(yù)防尿路感染是通過(guò)藥理學(xué)作用而不是物理屏障作用，故應(yīng)為藥品，而不認(rèn)為是醫(yī)療器械。

3.3 藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)是否充足

建議申請(qǐng)人在研發(fā)早期充分考慮藥械組合產(chǎn)品的立題依據(jù)。以含藥器械為例，在醫(yī)療器械中的添加使用藥物等活性成分，建議論證添加活性成分的立題依據(jù)是否合理，不鼓勵(lì)在器械上盲目添加活性成分。例如，在醫(yī)療器械中添加抗菌成分，帶來(lái)收益的同時(shí)也存在風(fēng)險(xiǎn)，抗菌成分可隨器械直接與局部組織接觸，突破人體的血藥屏障，改變抗菌成分原有暴露途徑，建議研發(fā)時(shí)考慮所用抗菌成分是否有相應(yīng)的臨床使用史和耐藥性等問(wèn)題，同時(shí)需考慮其是否能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的局部抑菌效果。

含藥器械的研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械科研機(jī)構(gòu)或制造企業(yè)，常缺乏藥學(xué)相關(guān)專業(yè)的技術(shù)人員，在開(kāi)發(fā)藥械組合產(chǎn)品時(shí)應(yīng)更為慎重。

3.4 產(chǎn)品作用機(jī)理及主要作用方式是否有支持資料

建議申請(qǐng)人在屬性界定申請(qǐng)資料中提交支持資料論證產(chǎn)品的作用機(jī)理及主要作用方式。部分申請(qǐng)人在申請(qǐng)資料中提出產(chǎn)品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀點(diǎn)?！秶?guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于開(kāi)展貼敷類醫(yī)療器械注冊(cè)專項(xiàng)檢查的通知》（食藥監(jiān)辦械﹝2013﹞34號(hào)）明確規(guī)定，“對(duì)僅含有化學(xué)成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產(chǎn)品，所含成分無(wú)論藥典是否收載，都必須說(shuō)明并驗(yàn)證添加此類成分的預(yù)期目的和作用機(jī)理。如所含成分發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用的，或者不能證明不發(fā)揮藥理學(xué)、免疫學(xué)或者代謝作用的，則不應(yīng)按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理”。

3.5 是否明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式，及產(chǎn)品的使用方法或步驟

建議申請(qǐng)人在屬性界定申請(qǐng)資料中明確產(chǎn)品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產(chǎn)品的使用方法或使用步驟，以便判斷產(chǎn)品是否符合藥械組合產(chǎn)品的定義。例如，申請(qǐng)人申請(qǐng)界定的含抗凝劑血液成分分離器械符合其原產(chǎn)國(guó)組合產(chǎn)品定義，按組合產(chǎn)品管理，但根據(jù)說(shuō)明書(shū)中的產(chǎn)品使用方法，該產(chǎn)品中抗凝劑由藥品公司生產(chǎn)和供應(yīng)，是個(gè)單獨(dú)的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個(gè)套裝內(nèi)，在使用時(shí)用注射器抽取抗凝劑預(yù)充至分離器械。上述情形不符合我國(guó)藥械組合產(chǎn)品的定義，因此該產(chǎn)品界定結(jié)果為不屬于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)分別申報(bào)。

4 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更多創(chuàng)新型組合產(chǎn)品不斷刷新現(xiàn)有藥械組合產(chǎn)品的概念。比如數(shù)字化藥物[6]、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品、藥械“融合”產(chǎn)品等新型組合產(chǎn)品紛紛涌現(xiàn)，美國(guó)FDA在2017年11月批準(zhǔn)的全球首個(gè)數(shù)字化藥物，由含傳感器的智能口服藥丸、智能貼片、智能設(shè)備App、基于Web的數(shù)據(jù)面板4部分組成。

面對(duì)創(chuàng)新型組合產(chǎn)品涌現(xiàn)的大趨勢(shì)，監(jiān)管部門(mén)對(duì)于藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評(píng)要求也在不斷完善，緊密跟蹤國(guó)際組合產(chǎn)品發(fā)展前沿及監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，以備在創(chuàng)新型組合產(chǎn)品研發(fā)成熟度不斷提高的情況下，能夠科學(xué)引導(dǎo)、合理監(jiān)管。