李元 秦世炳 董偉杰 蘭汀隆 范俊 唐愷 嚴廣璇 王恒

作者單位：101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院骨科 北京骨關節(jié)結(jié)核診療中心

世界衛(wèi)生組織(WHO)[1]全球結(jié)核病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2014年全球約有150萬例患者死于結(jié)核病，新增結(jié)核病患者約為9.6萬例。在新增結(jié)核病患者中約有3.3%的患者為耐藥結(jié)核病，其中最嚴重的是耐多藥結(jié)核病，耐多藥結(jié)核病的死亡率為普通結(jié)核病的2.5倍。目前在全球范圍內(nèi)接受規(guī)范合理治療的耐多藥結(jié)核病患者的平均治愈率僅為50%。面對日漸增多的耐多藥結(jié)核病患者，迫切需要更有效、更安全，且耐受性良好的藥物，從而阻斷耐多藥結(jié)核病不斷擴增和傳播的惡性循環(huán)[1-2]。

利奈唑胺為第一代惡唑烷酮類抗生素，用于治療結(jié)核病的研究始于2005年，利奈唑胺對結(jié)核分枝桿菌有很好的抗菌作用，尤其對耐藥菌株同樣保持著強大的抗菌活性，對治療耐多藥結(jié)核病取得了較為滿意的臨床療效[3-5]。WHO[2]更是在2016年耐藥結(jié)核病相關的治療指南中將其歸為耐多藥結(jié)核病的核心治療藥物。

骨組織結(jié)構(gòu)緊密，骨結(jié)核病灶周圍多有硬化骨包繞，病灶中包含肉芽、死骨、膿液、干酪等；肺組織結(jié)構(gòu)疏松，肺結(jié)核病灶主要為肉芽、干酪、膿液、鈣化。利奈唑胺在骨關節(jié)結(jié)核病灶中的穿透性應差于肺結(jié)核病灶。本研究選取手術后經(jīng)傳統(tǒng)方案抗結(jié)核藥物治療無效，改為含利奈唑胺方案治療的耐多藥脊柱結(jié)核患者，通過對比術后抗結(jié)核藥物治療方案調(diào)整前后患者的治療成功率、植骨融合率、疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)變化情況，以及與利奈唑胺相關的藥物不良反應發(fā)生情況，評價含利奈唑胺方案治療耐多藥脊柱結(jié)核患者的臨床療效及安全性。

資料和方法

一、研究對象、入選標準及化療方案

1.研究對象一般情況：收集2013年5月至2017年4月在北京胸科醫(yī)院骨科接受手術治療，手術標本經(jīng)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診為耐多藥脊柱結(jié)核的患者16例；經(jīng)不含利奈唑胺方案行抗結(jié)核藥物治療6個月后失敗，改為含利奈唑胺方案行抗結(jié)核藥物治療。

2.入選標準:(1)年齡均>18周歲者；(2)手術標本經(jīng)結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及藥敏試驗確診為耐多藥脊柱結(jié)核的患者；(3)自愿接受含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療者；(4)經(jīng)不含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療6個月后失敗者。

3.排除標準:(1)對利奈唑胺過敏者；(2)不能耐受含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療者；(3)患者高血壓控制不佳，以及罹患嗜鉻細胞瘤、甲亢疾病者；(4)孕婦及哺乳期婦女；(5)人類免疫缺陷綜合征患者；(6)并發(fā)其他重要器官疾病者。

4.含利奈唑胺方案與不含利奈唑胺化療方案：均依據(jù)2016年WHO的耐藥結(jié)核病治療指南，具體治療方案見表1。

表1 本組16例患者的抗結(jié)核藥物治療方案

注Z：吡嗪酰胺；Lfx：左氧氟沙星片；Mfx：鹽酸莫西沙星片；Pto：丙硫異煙胺腸溶片；PAS：注射用對氨基水楊酸鈉；E：乙胺丁醇；Am：硫酸阿米卡星注射液；Lzd：利奈唑胺片；Cs：環(huán)絲氨酸；Cfz：氯法齊明；Clr：克拉霉素膠囊

二、臨床療效評價指標

1.病情轉(zhuǎn)歸：依據(jù)《耐藥結(jié)核病化學治療指南(2015)》相關要求[6]及耐多藥骨關節(jié)結(jié)核治療特點，將耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的病情轉(zhuǎn)歸定義如下：(1)治愈：完成規(guī)定療程，停藥后隨訪1年無復發(fā)；(2)完成治療：完成規(guī)定療程，停藥后隨訪不足1年，隨訪過程中無復發(fā)；(3)失敗：未達到治愈或完成治療的標準；(4)死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：由于任何原因致治療中斷連續(xù)2個月或以上；(6)不能評價：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸；(7)治療成功：包括治愈和完成治療。

2.影像學變化：(1)觀察術后植骨融合率及植骨融合時間，植骨融合標準采用文獻[7]進行判定；(2)觀察調(diào)整抗結(jié)核治療方案后患者椎旁膿腫在磁共振成像(magnetic resonance imuging，MRI)上的變化情況；(3)觀察脊柱結(jié)核病灶的炎癥信號在MRI上的吸收情況。

3.觀察患者的疼痛癥狀變化情況：觀察患者術后使用含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療前后VAS變化情況。

三、臨床安全性評價指標

開始使用含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療的第一個月，每周對患者進行1次安全評估，記錄與利奈唑胺相關的藥物不良反應的類型、出現(xiàn)時間、嚴重程度、處理方法及治療結(jié)果；1個月后每2周對患者進行1次安全評估，直到抗結(jié)核藥物治療終止；抗結(jié)核藥物治療方案終止后每4周進行1次安全評估。注意觀察患者的胃腸道反應、血液系統(tǒng)反應、視力及外周神經(jīng)系統(tǒng)反應，以及其他與利奈唑胺相關的藥物不良反應。

四、 統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、 一般情況

共入組16例患者，其中腰椎結(jié)核患者10例，胸椎結(jié)核患者6例；男9例，女7例；平均(47.7±13.6)歲，16例患者均獲得隨訪。

二、臨床療效

患者術后化療轉(zhuǎn)歸：(1)治愈：9例；(2)完成治療：3例；(3)失?。?例；(4)死亡：0；(5)丟失：0；(6)不能評價：0。16例患者的治療成功率為75.0%(12/16)，治療失敗率為25.0%(4/16)。

三、影像學隨訪檢查結(jié)果

16例患者中共有13例植骨融合，3例未融合，植骨融合時間6～12個月，平均(8.8±1.7)個月，植骨融合率81.3%(13/16)。在治療成功的12例患者中的植骨融合率為100.0%(12/12)；在治療失敗的患者中植骨融合率為25.0%(1/4)。治療成功患者的植骨融合率高于治療失敗的患者。圖1～12為1例腰椎5-骶椎1耐多藥患者的植骨融合過程。

術后本組患者使用含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療后，12例患者椎體感染及椎旁膿腫逐漸吸收，4例患者椎體感染或椎旁膿腫不吸收。

四、隨訪觀察患者的疼痛癥狀變化情況

術后本組患者使用含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療前患者VAS平均得分為(5.8±1.4)分；使用含利奈唑胺化療方案后，末次隨訪時VAS平均得分為(2.3±1.5)分，差異有統(tǒng)計學意義(t=6.546，P=0.000)。

五、安全性評價

16例患者中有9例患者發(fā)生了與利奈唑胺相關的不良反應，發(fā)生率為56.3%(9/16)，胃腸道反應的發(fā)生率為31.3%(5/16)；末梢神經(jīng)炎的發(fā)生率為43.8%(7/16)；貧血的發(fā)生率為37.5%(6/16)；頭暈的發(fā)生率為12.5%(2/16)；皮疹的發(fā)生率為6.3%(1/16)。有1例患者因為嚴重的雙下肢外周神經(jīng)炎停止使用利奈唑胺，繼續(xù)其他藥物抗結(jié)核治療；該患者停藥后末梢神經(jīng)炎較前緩解，但未完全消失。其余末梢神經(jīng)炎患者均為輕度四肢感覺麻木，利奈唑胺劑量減少后麻木感覺好轉(zhuǎn)，但未完全消失。貧血患者均為輕度貧血；頭暈患者在利奈唑胺減量后緩解；胃腸道反應表現(xiàn)為惡性、嘔吐、腹部飽脹感，給予胃腸道動力藥物后好轉(zhuǎn)；皮疹患者表現(xiàn)為腋窩皮疹，皮疹類型為濕疹，直徑2 cm，皮膚科診斷為濕疹，經(jīng)外用藥物處理后好轉(zhuǎn)。

與利奈唑胺相關的藥物不良反應發(fā)生的時間順序為，胃腸道反應及頭暈發(fā)生最早，多見于服藥后3～7 d；外周神經(jīng)炎主要發(fā)生于服藥后10～14 d；貧血的發(fā)生主要于服藥后2周以后；皮疹發(fā)生于服藥后75 d。

討 論

一、耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的治療現(xiàn)狀

骨關節(jié)結(jié)核患者約占結(jié)核病患者總數(shù)的1%～3%，耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的治療是結(jié)核病治療的難點。目前，耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的治療主要包括藥物治療、手術治療及支持治療。藥物治療是耐多藥骨關節(jié)結(jié)核治療的基礎，也是治療成敗的關鍵。耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的藥物治療主要依據(jù)患者結(jié)核分枝桿菌的藥敏試驗結(jié)果、既往用藥史、患者對抗結(jié)核藥物的耐受情況，及WHO耐藥結(jié)核病治療指南，制訂個體化的抗結(jié)核藥物治療方案。手術治療主要是清除結(jié)核病灶，減少細菌負荷，去除藥物難以進入的硬化骨及死骨，重建脊柱穩(wěn)定性，神經(jīng)減壓，矯正畸形等。

圖1～12 患者，男，28歲，L5～S1耐多藥脊柱結(jié)核。圖1，2為術前CT檢查，顯示S1椎體骨質(zhì)破壞；圖3～6為患者術后30個月CT復查，顯示L5～S1椎體間植骨已經(jīng)融合；圖7，8為患者術后3個月，使用不含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療，可見椎旁及內(nèi)固定周圍結(jié)核性膿腫；圖9，10為患者術后9個月，使用含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療3個月，可見椎旁及內(nèi)固定周圍結(jié)核性膿腫較前吸收；圖11，12為患者術后30個月，使用含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療24個月，可見椎旁及內(nèi)固定周圍結(jié)核性膿腫已吸收

由于結(jié)核分枝桿菌在抗結(jié)核藥物長期的選擇壓力下生長，逐漸產(chǎn)生耐藥性，導致耐多藥骨關節(jié)結(jié)核藥物治療效果的下降，因此迫切需要有效、安全并能夠被患者良好耐受的新藥，提高患者的治療依從性，從而提高耐多藥骨關節(jié)結(jié)核患者藥物治療的成功率。

利奈唑胺為第一代惡唑烷酮類抗生素，其抗結(jié)核分枝桿菌的作用機制為與結(jié)核分枝桿菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復合物的形成，從而在翻譯的早期階段抑制細菌蛋白質(zhì)合成。利奈唑胺作用的位點為23S rRNA、核糖體L4和L22、Erm-37甲基轉(zhuǎn)移酶以及WhiB7調(diào)節(jié)蛋白等。由于該藥獨特的作用位點，該藥與常用抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥現(xiàn)象，在體外也不易誘導結(jié)核分枝桿菌耐藥性的產(chǎn)生[8-9]。因此WHO在2016年及2018年耐藥結(jié)核病治療指南中均將利奈唑胺列為治療耐多藥結(jié)核病的核心藥物[2，10]。

二、利奈唑胺治療耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的療效

利奈唑胺具有較強的抗結(jié)核分枝桿菌的作用，其抗結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)為0.125～1 mg/L，對敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對快速增殖期和靜止期菌群均有抗菌作用[11-12]。有研究結(jié)果顯示，利奈唑胺抗結(jié)核分枝桿菌的MIC值為0.125～4 mg/L，利奈唑胺對于耐多藥結(jié)核分枝桿菌的MIC50為0.25～0.50 mg/L，MIC90為0.5～2.0 mg/L；且利奈唑胺治療組的治療成功率為77.3%(95%CI為71.3%～82.8%)，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為88.4%(95%CI為83.8%～92.3%)，且治療成功率及痰菌陰轉(zhuǎn)率均優(yōu)于不含利奈唑胺方案[13-14]。利奈唑胺能很好的滲透到骨組織中，Lovering 等[15]及Rana等[16]的研究顯示在退行性骨關節(jié)病與類風濕性關節(jié)炎患者中利奈唑胺在骨組織中的濃度為血藥濃度的40.1%～60.0%。

既往關于利奈唑胺的研究主要集中于耐多藥肺結(jié)核患者，未見關于利奈唑胺治療耐多藥骨關節(jié)結(jié)核的臨床療效及安全性的報道。本研究顯示對于傳統(tǒng)抗結(jié)核治療方案治療無效的耐多藥脊柱結(jié)核患者，含利奈唑胺化療方案行抗結(jié)核藥物治療的成功率為75.0%(12/16)，顯示了利奈唑胺在治療耐多藥骨關節(jié)結(jié)核患者中的確切療效。通過前后治療方案對比，大部分患者僅將抗結(jié)核治療方案中的對氨基水楊酸鈉更改為利奈唑胺，而方案中的其他4種藥物均無變化，這說明利奈唑胺為含利奈唑胺化療方案中的核心藥物。而含利奈唑胺化療方案較高的治療成功率，可能與利奈唑胺對于耐多藥結(jié)核分枝桿菌的抑菌濃度較低、利奈唑胺的血藥濃度較高、耐多藥結(jié)核分枝桿菌對于利奈唑胺的耐藥率較低(2.6%)、結(jié)核分枝桿菌對于利奈唑胺的暴露率低，以及利奈唑胺可能與方案中其他藥物之間存在的協(xié)同作用有關；對于上述假設還需要進一步的研究進行驗證。對于治療失敗的4例耐多藥脊柱結(jié)核患者，其治療失敗的原因可能為單純將抗結(jié)核藥物治療方案中的對氨基水楊酸鈉調(diào)整為利奈唑胺，而未調(diào)整其他藥物，導致含利奈唑胺方案不能有效殺滅結(jié)核分枝桿菌，也不除外4例患者的結(jié)核分枝桿菌菌株在治療開始或治療過程中出現(xiàn)對利奈唑胺耐藥的可能；由于在本研究過程中未進行利奈唑胺的藥敏試驗及對患者的結(jié)核分枝桿菌進行基因測序，所以還需要進一步分析。對于本研究中治療失敗的4例患者，需要更全面的結(jié)核分枝桿菌的藥敏試驗結(jié)果，以及按照藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗結(jié)核藥物而組成新的有效的抗結(jié)核藥物治療方案。2018年WHO[10]耐藥結(jié)核病相關的治療指南中建議將貝達喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星或莫西沙星、氯法齊明、環(huán)絲氨酸列為優(yōu)選藥物，在新的抗結(jié)核藥物治療方案中上述藥物可以作為備選藥物。

本研究中植骨融合率為81.3%(13/16)，在治療成功的12例患者中的植骨融合率為100.0%(12/12)，在治療失敗的患者中植骨融合率為25.0%(1/4)；治療成功患者的植骨融合率明顯高于治療失敗的患者，這說明有效的抗結(jié)核藥物治療能夠提高耐多藥脊柱結(jié)核患者的植骨融合率。使用含利奈唑胺化療方案治療后患者的疼痛癥狀明顯改善，這可能由于植骨融合后患者脊柱的穩(wěn)定性增加，以及結(jié)核感染的有效控制使炎癥引起的疼痛緩解所致。上述結(jié)果說明術后有效地行抗結(jié)核藥物治療有利于植骨融合及患者疼痛癥狀的緩解。

三、安全性分析

在治療耐多藥結(jié)核病過程中利奈唑胺的安全性和耐受性是需要重點關注的問題。既往的研究顯示，利奈唑胺在治療耐多藥結(jié)核病患者中，因嚴重藥物不良反應而停用利奈唑胺的比例為15.81%，消化道不良反應的發(fā)生率為33.60%，骨髓抑制的發(fā)生率為32.93%，周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率為29.92%，且外周神經(jīng)炎的發(fā)生與利奈唑胺劑量無明顯相關性[17]。

在本研究中與利奈唑胺相關的藥物不良反應發(fā)生率為56.3%(9/16)，其中有1例患者因嚴重的外周神經(jīng)炎停止利奈唑胺治療，停藥比例為6.3%。與利奈唑胺相關的不良反應主要為外周神經(jīng)炎、貧血、胃腸道反應，以及頭暈、皮疹。貧血、胃腸道反應，以及頭暈主要發(fā)生于體質(zhì)量<60 kg的患者，利奈唑胺劑量減半后上述不良反應癥狀減輕。外周神經(jīng)炎的發(fā)生與患者體質(zhì)量無明顯關系，在利奈唑胺劑量減半后患者外周神經(jīng)炎的嚴重程度降低，但未完全消失。

與利奈唑胺相關的藥物不良反應是限制利奈唑胺在治療耐多藥骨關節(jié)結(jié)核中使用的重要因素，較高的不良反應發(fā)生率降低了患者的耐受性。本研究中不良反應發(fā)生率及不良反應的嚴重程度主要與劑量相關，減少劑量后患者的不良反應發(fā)生率及不良反應的嚴重程度均降低。既往的研究顯示，與利奈唑胺相關的藥物不良反應的發(fā)生率主要與利奈唑胺的劑量、療程，以及利奈唑胺血藥物濃度中的谷濃度相關[17]。本研究中未見與利奈唑胺相關的藥物不良反應發(fā)生率與療程有明顯相關性，可能與本研究中樣本量較少有關，本研究未涉及利奈唑胺的血藥濃度。

綜上所述，含利奈唑胺化療方案在治療耐多藥脊柱結(jié)核中效果確切，但也存在與利奈唑胺劑量及療程相關的藥物不良反應，較高的藥物不良反應發(fā)生率將限制利奈唑胺在臨床的使用。本研究的樣本量較少，今后還需要進行大樣本的隨機對照研究，進一步明確利奈唑胺在治療耐多藥脊柱結(jié)核中的最優(yōu)劑量、療程與療效，以及如何處理藥物不良反應、改善患者的治療依從性，從而進一步提高耐多藥脊柱結(jié)核術后患者的治愈率。