文·李鮮麗（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科副主任醫(yī)師）

抗乙型肝炎病毒（HBV）治療通過抑制HBV的復(fù)制，可以改善HBV相關(guān)慢性肝病的并發(fā)癥。因此，早期診斷和抗病毒治療對降低慢性乙型肝炎相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率至關(guān)重要。

目前的抗病毒藥物主要分為兩大類，第一類是干擾素（IFN），包括短效的普通IFN和長效的聚乙二醇IFN（Peg-IFN）；第二類是核苷（酸）類似物（NAs），目前國內(nèi)上市的NAs有拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF），國外還新增了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸(TAF)?，F(xiàn)有國內(nèi)外指南均推薦恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)和PEGIFN為一線抗病毒治療方案。

IFN有直接抗病毒作用和部分免疫調(diào)節(jié)作用，HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化率較核苷（酸）類似物稍高 ， 但 經(jīng) PegIFN-α治 療 3-4年 后H B s A g血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅為8%~11%。同時(shí)，其不良反應(yīng)發(fā)生率高且較嚴(yán)重，常導(dǎo)致藥物減量和治療暫停，適應(yīng)證和禁忌證較嚴(yán)格，有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用。因需皮下注射，很多患者不愿使用，因而接受INF治療的患者數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于使用核苷（酸）類似物的患者。在有抗病毒指征的患者中，主要用于相對年輕的患者（包括青少年患者）、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者。

核苷（酸）類似物（NAs）作用于HBV的聚合酶區(qū)，通過取代病毒復(fù)制過程中延長聚合酶鏈所需的結(jié)構(gòu)相似的核苷，終止鏈的延長，從而抑制病毒復(fù)制。NAs有較強(qiáng)的抗病毒活性及良好的安全性。但長期服用可引發(fā)病毒突變產(chǎn)生的耐藥性。耐藥是NAs長期治療慢性乙型肝炎（CHB）所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒重新大量復(fù)制及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭，甚至死亡。

拉米夫定抗病毒活性較好，但隨治療時(shí)間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率逐年增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%。替比夫定抗病毒活性優(yōu)于拉米夫定，且耐藥發(fā)生率低于LAM，但總體耐藥率仍然偏高。阿德福韋酯抗病毒活性較差，耐藥率高，治療5年時(shí)，耐藥率可達(dá)20%-29%。

ETV和TDF的長期療效已經(jīng)得到廣泛證實(shí)。恩替卡韋（ETV）治療5年的隨訪研究表明，HBeAg陽性C H B患者H B V D N A轉(zhuǎn)陰（<300拷貝/ml）率為94%，ALT復(fù)常率為80%。在NAs初治CHB患者中（HBeAg陽性或陰性），ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%。然而，在已發(fā)生LAM耐藥的患者中，ETV治療5年的累積基因型耐藥率升高至51%。替諾福韋酯（TDF）治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%。經(jīng)過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的 HBV DNA轉(zhuǎn) 陰 （ <400拷 貝/ml）率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消失率為13%。HBeAg陰性患者的HBV DNA轉(zhuǎn) 陰 （ <400拷 貝 /ml）率 為99.6%。未檢測到TDF相關(guān)耐藥。TDF治療NAs經(jīng)治患者48周至168周的研究結(jié)果顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好。

因此目前國內(nèi)外指南均推薦優(yōu)先選用高效、低耐藥的ETV和TDF作為一線治療的NAs藥物，不僅可用于HBeAg陽性或陰性CHB患者，還適用于代償期或失代償期乙肝肝硬化患者。此外研究也表明除ETV和TDF單藥治療外，其他NAs的聯(lián)合或優(yōu)化治療并未取得優(yōu)于一線藥物的療效。 NAs需要長期治療，長期治療可能帶來某些不利影響，包括藥物副作用（TDF引起的腎功能不全和低磷性骨病，ETV引起的乳酸酸中毒。）、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、病毒耐藥等。治療前醫(yī)生應(yīng)該與患者充分溝通，說明治療的目的、效果、療程、費(fèi)用及可能出現(xiàn)的副作用等，避免患者自行停藥、自行減量、自行延長服藥間隔時(shí)間等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性，使其按時(shí)服藥，定期隨訪、復(fù)查，以評估療效，及時(shí)處理不良反應(yīng)，從而達(dá)到最好的治療效果。