魏小亮，張玉莉，李學彩，李文強

（1.陜西國際商貿(mào)學院，陜西咸陽 712000；2.陜西省中藥綠色制造技術協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西咸陽 712000；3.陜西步長制藥有限公司，陜西咸陽 712000；4.通化谷紅制藥有限公司，吉林通化 134000）

鹽酸法舒地爾注射液為無色澄明液體，是新一代拮抗鈣離子的血管擴張劑，為異喹啉磺胺類衍生物[1]，可舒張血管平滑肌、擴張血管，臨床試驗證實，該藥可用于治療急性缺血性中風、腦血管病和心絞痛后遺癥[2]。本研究結合鹽酸法舒地爾注射液的特征，對其處方和制備工藝進行篩選，優(yōu)化出最佳的處方工藝，并且通過穩(wěn)定性試驗為工業(yè)化生產(chǎn)提供基礎。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

雜質對照品、鹽酸法舒地爾對照品（中國食品藥品檢定研究院）；鹽酸法舒地爾（山東羅欣藥業(yè)集團）；鹽酸、氫氧化鈉（湖南爾康制藥股份有限公司）、氯化鈉（江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司）；甲醇（HPLC）、磷酸二氫銨（AR）、磷酸（AR）、水（純化水）。

1.2 儀器

DSX-280B壓力蒸汽滅菌器（上海申安醫(yī)療器械）；CP64電子天平（奧豪斯）；LC-16高效液相色譜儀（日本島津）；RF-1安瓿熔封機（長沙益廣制藥機械）等。

2 方法與結果

2.1 鹽酸法舒地爾注射液的制備

于燒杯中加入注射用水800 mL，氯化鈉8.0 g，鹽酸法舒地爾15.0 g，溶解后用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液調節(jié)pH為5.0～6.5，加注射用水至1 L，混勻，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾，濾液灌裝于2 mL棕色安瓿中，熔封。熱壓蒸汽121 ℃滅菌15 min。

2.2 鹽酸法舒地爾注射液含量及有關物質的測定[3]

2.2.1 色譜條件

色譜條件及系統(tǒng)適用性色譜柱：Platisil C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：0.1 mol/L磷酸二氫銨溶液（用磷酸調節(jié)pH至3.5）-甲醇（70∶30）；檢測波長：275 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：40 ℃；進樣量：20 μL。在該色譜條件下鹽酸法舒地爾與相鄰雜質峰的分離度大于1.5，理論塔板數(shù)按鹽酸法舒地爾計在3 000以上。

2.2.2 溶液的配制

2.2.2.1 有關物質測定

精密量取鹽酸法舒地爾注射液2 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋并定容至刻度，搖勻，作為有關物質儲備溶液；精密量取1.0 mL儲備液，置于10 mL量瓶，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試溶液；精密量取供試溶液1.0 mL，置于100 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為有關物質測定對照溶液。

2.2.2.2 含量測定

精密量取“2.1”項下的供試溶液1 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為含量測定供試溶液。精密稱取鹽酸法舒地爾對照品10.0 mg，置于10 mL量瓶中，用流動相溶解并定容至刻度，搖勻，作為對照儲備溶液。精密量取對照儲備液0.3 mL，置于10 mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為含量測定對照溶液。

2.3 輔料用量篩選

滲透壓為注射劑中重要的指標，而調節(jié)鹽酸法舒地爾注射液中滲透壓的輔料為氯化鈉，故對其用量進行篩選。在1 000 mL的注射用水中加入15 g鹽酸法舒地爾，再分別加入不同量的氯化鈉，然后對其滲透壓進行測定，結果見表1。注射劑最佳的滲透壓范圍為280～320 mOsm/kg[4]，故氯化鈉最佳用量選擇8 g。

表1 氯化鈉用量篩選

2.4 pH值的篩選

分別用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調pH值至4.7、5.0、5.3、5.6、6.0、6.3、6.5和6.8，分別灌入2 mL安瓿瓶中，熔封，經(jīng)121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min后，冷卻，觀察樣品性狀，測定其含量、有關物質。結果表明，鹽酸法舒地爾注射液在pH 5.0～6.5的范圍內具有良好的穩(wěn)定性，結果見表2。

表2 pH值對樣品的影響

2.5 滅菌工藝的篩選

參照“2.1”項下方法配制鹽酸法舒地爾注射液，灌裝于2 mL安瓿瓶中，進行高溫滅菌考察，結果見表3。由表3可知，兩種滅菌條件樣品的性狀、pH值、有關物質及含量均無明顯差異，考慮到無菌保證水平，故選擇121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min的過度殺滅法作為本品的滅菌方法。

表3 滅菌溫度、滅菌時間對樣品的影響

2.6 不同種類包材的篩選研究

鹽酸法舒地爾對光不穩(wěn)定[5]，故有必要進行不同種類包材的篩選研究。參照“2.1”項下方法配制鹽酸法舒地爾注射液，一部分用無色透明安瓿瓶包裝，另一部分用棕色安瓿瓶包裝，通過光照試驗篩選最佳的包材，結果見表4。根據(jù)試驗結果，用棕色安瓿瓶包裝的樣品穩(wěn)定性明顯優(yōu)于用無色透明安瓿瓶包裝的樣品，故包材選擇棕色安瓿瓶。

2.7 穩(wěn)定性試驗

長期（25 ℃）放置后，檢測鹽酸法舒地爾注射液的穩(wěn)定性（表5）。結果顯示，鹽酸法舒地爾注射液室溫長期放置12個月，各項質量指標均無明顯變化。

表4 不同包材對樣品的影響

表5 鹽酸法舒地爾注射液長期試驗穩(wěn)定性試驗結果（n=3）

儲存時間批號pH性狀含量/%有關物質/%滲透壓/（mOsm/kg）0個月1707016.10無色澄明液體100.210.12290 1707026.20無色澄明液體99.980.13289 1707036.15無色澄明液體99.920.10286 12個月1707016.11無色澄明液體99.890.15287 1707026.15無色澄明液體99.930.16288 1707036.13無色澄明液體99.890.18290

3 結論

本研究考察了鹽酸法舒地爾注射的處方和制備工藝，并對其長期穩(wěn)定性進行了研究。結果表明，所研制的鹽酸法舒地爾注射處方合理，工藝可行，質量穩(wěn)定。通過對處方中pH值的研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸法舒地爾注射pH值在5.0～6.5時均較穩(wěn)定，因此將本品的pH值控制范圍確定為5.0～6.5，氯化鈉用量為0.8%，包材采用棕色安瓿瓶，滅菌工藝采用121 ℃熱壓蒸汽滅菌15 min。