胡相華 何曉帆 柯軍 莊銘 許朝生 廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所 （廣東 廣州 510663）

內容提要： 目的：血液透析治療效果與血液透析器的性能密切相關，而透析纖維膜又是其中的核心部件，設計纖維膜評價指南對提高纖維膜質量，進而提高透析療效具有重要意義。方法：通過分析可能影響透析療效的透析纖維膜關鍵物理特性，設計纖維膜的物理評價指標。結果：初步建立透析纖維膜物理評價指標及表征方法，包括透析纖維膜結構特性、孔隙率、水通量、截留率等。結論：建議未來進一步研究建立包含物理、化學、生物相容特性的完整透析纖維膜評價體系，促進我國透析纖維膜生產(chǎn)制備技術有效提升。

慢性腎病是一種全球高發(fā)性疾病，患病率占全球人口的11%～13%。其不僅對人類健康造成嚴重損害，而且還會給衛(wèi)生系統(tǒng)帶來高昂的經(jīng)濟成本[1]。慢性腎病治療最佳方法為腎臟移植，然而腎臟移植術供體有限，對醫(yī)療設備要求較高，隨著醫(yī)療技術的提高及醫(yī)療保險制度的逐漸完善，其替代療法—血液透析治療正在越來越多的慢性腎臟疾病患者中得到推廣應用。

血液透析治療中，血液透析器是血液體外循環(huán)中的關鍵環(huán)節(jié)，而透析纖維膜又是其中的核心部件。受國內透析膜紡絲技術所限，國內目前使用的透析纖維膜大多直接來源于國外，市場長期被國外巨頭壟斷，間接導致了患者昂貴的使用成本。血液透析治療效果與透析纖維膜的特性密切相關，改善透析纖維膜的性能可有效提高透析治療效果，降低病死率[2-5]。因此，若能在生產(chǎn)透析纖維膜階段即對透析纖維膜的質量進行有效評價，對保證血液透析器成品的透析療效具有重要意義。然而，目前國內乃至國際上仍缺乏透析纖維膜的系統(tǒng)性評價體系。本文擬以物理性能評價為例，通過分析透析纖維膜特性與透析治療效果之間相關的關鍵特性指標，初步建立透析纖維膜的特性評價指南，以期為纖維膜的研究及開發(fā)提供新思路。完整的透析纖維膜評價體系建議包含物理、化學、生物相容特性等，尚有待未來的進一步探索研究。

1.評價指標的建立

1.1 評價指標的選擇

確定透析纖維膜物理特性評價指標，首先需通過分析可能直接影響透析療效的透析纖維膜性能參數(shù)，對應選擇確定評價指標。據(jù)此原則，擬初步建立的物理特性評價指標包括透析纖維膜的結構特性、孔隙率、水通量、截留率等，還可進一步補充其他物理特性指標，如透析纖維膜的拉伸強度、斷裂伸長率、接觸角、溶質清除率等。

1.2 透析纖維膜結構特性

透析纖維膜結構特性建議包括但不限于內徑及膜壁厚度（對于對稱結構膜）、膜壁孔徑分布等。

內徑及膜壁厚度：對于對稱結構的單層纖維膜，當透析器外殼尺寸（即纖維膜長度）和透析纖維膜數(shù)量不變的前提下，內徑及膜壁厚度將直接影響膜面積，進而影響透析治療效果。內徑和壁厚增大，會顯著降低裝填密度，內徑降低會顯著增加血流阻力和殘凝血發(fā)生的風險，壁厚降低則可能增加破膜風險和透析過程中內毒素進入血液側的風險[6]。在膜材料及其他條件保持不變的情況下，膜壁厚δ越小，膜傳質系數(shù)hm越大，越容易發(fā)生溶質傳遞[7]。對于非對稱結構纖維膜，其表層具有不對稱雙層甚至三層結構，則需要綜合其他指標進行評價，如部分物質如脂多糖等的傳質效率并不完全取決于孔徑，應結合透析纖維膜的傳質特性進行總體評價[8]。

表1.透析器性能評價代表性溶質分子直徑[9,10]

膜壁孔徑分布：膜壁孔徑分布是影響透析膜清除毒素類別和清除效率的重要指標，透析過程中，溶質需要通過膜壁上的微孔滲透和擴散，孔徑大小與物質傳遞的阻力密切相關。目前臨床上使用的低通量膜孔直徑一般在1.3～2.5nm，高通量膜一般在2.9～3.5nm，評價透析器使用性能常用的幾種代表性溶質分子直徑見表1。

1.3 透析纖維膜孔隙率

纖維膜的孔隙率指纖維膜孔隙體積占膜表觀體積的百分比?？紫堵屎艽蟪潭壬蠜Q定了纖維膜中膜孔的數(shù)量，而孔結構會影響膜表面溶質擴散行為，從而影響膜的傳質過程?？紫堵试降停w維膜的孔道越密集，近膜壁面溶質濃度分布的不均勻程度越高，對物質的截留率就越高[11]。當膜孔徑較大、孔隙率較高時，純水通量增加[12]。

1.4 水通量

水通量是指當壓力一定時，單位時間流經(jīng)單位膜面積的水體積或質量膜通量。水通量常以L/(m2·h)表示，表征的是纖維膜對水的滲透性能力。水通量反映了纖維膜孔的通透性，其大小與纖維膜孔徑、孔徑分布情況均勻性和膜致密層厚度等因素有關。

1.5 截留率

截留率是指含有特定溶質的溶液通過膜時，被阻隔下來的溶質質量占總溶質質量的比例。截留率可用于估測中空纖維膜孔徑大小，確證中空纖維膜具有選擇性的保留性能，表征的是膜對不同溶質的截留能力。對于血液中需保存的有益物質（如白蛋白等），纖維膜應具有較高的截留率，以保證在人體血液引出體外循環(huán)的過程中不會大量流失。常用白蛋白、菊粉、肌紅蛋白、β2-微球蛋白等作為評價透析纖維膜截留率的指標。

2.特性指標表征方法

2.1 透析纖維膜結構特性表征方法

可使用掃描電子顯微鏡進行透析纖維膜結構特性測試[13]。為保持完好的斷面結構，可先將透析纖維膜測試樣品放入液氮中冷卻折斷，再選取包含整齊斷裂面的部分固定在樣品臺上，然后對透析纖維膜樣品進行真空鍍金放入掃描電鏡樣品室測試。透析纖維膜的截面內徑及膜壁孔徑示意圖參見圖1，圖中可見透析纖維膜的膜孔徑大小不是完全一致的，而是呈現(xiàn)大小交錯分布的形態(tài)。

圖1.聚醚砜膜的截面（左）及側面表層（右）掃描電鏡照片

圖2.不對稱膜結構示意圖

非對稱結構膜示例如PSf透析纖維膜截面具有梯度分布的海綿孔結構，孔徑從外到內逐漸減??；PES透析纖維膜內表面具有表皮層，斷面可見分布有大量的指狀孔（見圖2）[14]。

2.2 透析纖維膜孔隙率表征方法

將透析纖維膜在去離子水中充分溶脹，除去表面水用電子天平稱重，得到濕重（W1）。其后將其放入80°C的干燥箱干燥6h，恒重后再用電子天平進行稱量得到干重（W2），按下式計算孔隙率[15]。見公式（1）。

式中，ρS為膜密度，Wl、W2分別為濕、干膜重（g）。密度測試推薦使用液體置換法或稱重法，測試時，注意選用質地比較均勻的透析纖維膜束進行測試，所得的平行樣間測試結果比較穩(wěn)定。

2.3 透析纖維膜水通量表征方法

先將透析纖維膜組合成測試標準組件，如將多根長度為30cm的纖維膜扎成一束（進行平行比較時，纖維膜數(shù)量應保持統(tǒng)一），用環(huán)氧樹脂封端固化。在20°C下使用自制測試裝置，150mmHg的壓力下預壓30min，然后在50mmHg壓力下測試15min，記錄透過水體積，按下式計算水通量[16]。見公式（2）。

2.4 透析纖維膜截留率表征方法

以測試白蛋白截留率為例。將透析纖維膜組合成測試標準組件，使用自制測試裝置，將蛋白濃度為（60±5）g/L的抗凝牛血漿作為測試原液，設置血液流速為200mL/min，在跨膜壓為150mmHg和常溫條件下超濾20min后，采集透過液。配制濃度范圍0～1000mg/L的白蛋白標準曲線，原液稀釋適當?shù)谋稊?shù)，使用白蛋白測定試劑盒在生化分析儀上分別測定原液與透過液的光密度，并從標準曲線上查得相應的濃度。使用測得的原液（進口處濃度）和透過液（濾過液端濃度）白蛋白濃度，按下式計算白蛋白的截留率[17]。見公式（3）。

式中，R為膜對牛血清白蛋白的截留率，以百分比的形式表示；Cp為透過液中牛血清白蛋白的濃度，單位為g/dL；Cf為原液中牛血清白蛋白的濃度，單位為g/dL。其他物質的截留率也可以用類似的方法進行測試。

3.總結及展望

本文擬以物理性能評價為例，嘗試建立透析纖維膜的特性評價指南及表征方法，總結及展望如下：

首先，本文根據(jù)透析纖維膜特性與透析治療效果之間可能存在的相互關系，初步建立的透析纖維膜物理特性評價指標包括纖維膜的結構特性、孔隙率、水通量、截留率等，并提供了可參考的特性表征方法。

其次，本文僅從透析纖維膜的物理特性評價角度開展初步分析，并未完全包含纖維膜的所有待評價的特性，旨在提出對纖維膜在研發(fā)階段先建立統(tǒng)一纖維膜評價標準的重視。除物理特性以外，其他特性如化學特性、生物相容特性等，也是評價纖維膜特性的重要指標，仍有待未來進一步開展深入研究。其中，透析纖維膜的生物相容特性評價方法已有部分研究基礎[18-20]。

最后，建立纖維膜特性評價指南的目的在于對國內自主研發(fā)透析纖維膜提供較統(tǒng)一的評價依據(jù)，為生產(chǎn)制造我國自主研發(fā)的透析膜提供參考，以期促進未來更多的新生力量進入透析行業(yè)。完善和建立透析纖維膜特性指南后，可參考不同種類膜材的特性評價結果，通過共混改性或表面修飾等方法調整透析纖維膜的特性，從而達到改善透析療效的預期目標[21-23]。