文/ 康康

近日，科技部基礎研究管理中心公布“2018年度中國科學十大進展”，基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴——“中中”“華華” 等10項重大科學進展，從30個候選項目中脫穎而出。

根據(jù)得票數(shù)排名，“2018年度中國科學十大進展”中與生命科學有關(guān)的六個分別為：

1基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴

2創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細胞

3揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制

4研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人

5測得迄今最高精度的引力常數(shù)G值

6首次直接探測到電子宇宙射線能譜在1TeV附近的拐折

據(jù)介紹，“中國科學十大進展”評選至今已成功舉辦14屆，旨在宣傳我國重大基礎研究科學進展，激勵廣大科技工作者的科學熱情和奉獻精神，開展基礎研究科普宣傳，促進公眾理解、關(guān)心和支持基礎研究，在全社會營造良好的科學氛圍。

生命科學方面具體獲獎項目簡介如下：

1、基于體細胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴

非人靈長類動物是與人類親緣關(guān)系最近的動物。因可短期內(nèi)批量生產(chǎn)遺傳背景一致且無嵌合現(xiàn)象的動物模型，體細胞克隆技術(shù)被認為是構(gòu)建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。

“中中”和“華華”

自1997年克隆羊“多莉”報道以來，雖有多家實驗室嘗試體細胞克隆猴研究，卻都未成功。中國科學院神經(jīng)科學研究所/腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強和劉真研究團隊經(jīng)過五年攻關(guān)最終成功得到了兩只健康存活的體細胞克隆猴。

他們研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用組蛋白H3K9me3去甲基酶Kdm4d和TSA可以顯著提升克隆胚胎的體外囊胚發(fā)育率及移植后受體的懷孕率。在此基礎上，他們用胎猴成纖維細胞作為供體細胞進行核移植，并將克隆胚胎移植到代孕受體后，成功得到兩只健康存活克隆猴；而利用卵丘顆粒細胞為供體細胞核的核移植實驗中，雖然也得到了兩只足月出生個體，但這兩只猴很快夭折。遺傳分析證實，上述兩種情況產(chǎn)生的克隆猴的核DNA源自供體細胞，而線粒體DNA源自卵母細胞供體猴。

體細胞克隆猴的成功是該領(lǐng)域從無到有的突破，該技術(shù)將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準的技術(shù)手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應用的動物模型，進而推動靈長類生殖發(fā)育、生物醫(yī)學以及腦認知科學和腦疾病機理等研究的快速發(fā)展。

德國科學院院士Nikos K. Logothetis以“克隆猴：基礎和生物醫(yī)學研究的一個重要里程碑(Cloning NHP: A major milestone in basic and biomedical research)”為題發(fā)表評論認為，這項工作證明了利用體細胞核生殖克隆獼猴的可行性，打破了技術(shù)壁壘并開創(chuàng)了使用非人靈長類動物作為實驗模型的新時代，是生物醫(yī)學研究領(lǐng)域真正精彩的里程碑。

2、創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細胞

真核生物細胞一般含有多條染色體，如人有46條、小鼠40條、果蠅8條、水稻24條等。這些天然進化的真核生物染色體數(shù)目是否可人為改變、是否可以人造一個具有正常功能的單染色體真核生物是生命科學領(lǐng)域的前沿科學問題。

中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心、植物生理生態(tài)研究所覃重軍和薛小莉研究組、趙國屏研究組、生物化學與細胞生物學研究所周金秋研究組、武漢菲沙基因信息有限公司等團隊合作，以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學“工程化”方法和高效使能技術(shù)，在國際上首次人工創(chuàng)建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細胞。該研究表明天然復雜生命體系可以通過人工干預變簡約，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命。

Nature、The Scientist等發(fā)表評論認為，這可能是迄今為止動作最大的基因組重構(gòu)，這些遺傳改造的酵母菌株是研究染色體生物學重要概念的強大資源，包括染色體的復制、重組和分離。

3、揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機制

抑郁癥嚴重損害了患者的身心健康，是現(xiàn)代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢（6-8周以上），并且只在20%左右的病人中起效，這提示目前對抑郁癥機制的了解還沒有觸及其核心。

新抑郁模型

近年來在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1小時內(nèi)）、高效（在70%難治型病人中起效）的抗抑郁作用，被認為是精神疾病領(lǐng)域近半個世紀最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機制已成為抑郁癥研究領(lǐng)域的“圣杯”，因為它將提示抑郁癥的核心腦機制，并為研發(fā)快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學依據(jù)。

2018年，浙江大學醫(yī)學院胡海嵐研究組在這一領(lǐng)域的研究取得了突破性的進展：在抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)大腦中反獎賞中心——外側(cè)韁核中的神經(jīng)元活動是抑郁情緒的來源。這一區(qū)域的神經(jīng)元細胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”， 抑制大腦中產(chǎn)生愉悅感的“獎賞中心”的活動。通過光遺傳的技術(shù)手段，他們直接證明韁核區(qū)的簇狀放電是誘發(fā)動物產(chǎn)生絕望和快感缺失等行為表現(xiàn)的充分條件。

針對抑郁的分子機制，該研究組發(fā)現(xiàn)這種簇狀放電方式是由NMDAR型谷氨酸受體介導的，作為NMDAR的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機制正是通過抑制韁核神經(jīng)元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達到在極短時間內(nèi)改善情緒的功效。同時，該研究組對產(chǎn)生簇狀放電的細胞及分子機制做出了更深入的闡釋。

通過高通量的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁的形成伴隨著膠質(zhì)細胞中鉀離子通道Kir4.1的過量表達。而Kir4.1通道對抑郁的調(diào)控植根于韁核組織中膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的致密包繞這一組織學基礎。在神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞相互作用的狹小界面中，Kir4.1在膠質(zhì)細胞上的過表達引發(fā)神經(jīng)元細胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發(fā)神經(jīng)元細胞的超極化、T-VSCC鈣通道活化，最終導致NMDAR介導的簇狀放電。

上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機制做出了系統(tǒng)性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機制上流行的 “單胺假說”，并為研發(fā)氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學依據(jù)。同時，該研究所鑒定出的NMDAR、Kir4.1鉀通道、T-VSCC鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點，為研發(fā)更多、更好的抗抑郁藥物或干預技術(shù)提供了嶄新的思路，對最終戰(zhàn)勝抑郁癥具有重大意義。Science、Scientific American等期刊對該工作進行了新聞報道，稱“這是一項驚人的發(fā)現(xiàn)”。

4、研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機器人

利用納米醫(yī)學機器人實現(xiàn)對人類重大疾病的精準診斷和治療是科學家們追逐的一個偉大的夢想。國家納米科學中心聶廣軍、丁寶全和趙宇亮研究組與美國亞利桑那州立大學顏灝研究組等合作，在活體內(nèi)可定點輸運藥物的納米機器人研究方面取得突破，實現(xiàn)了納米機器人在活體（小鼠和豬）血管內(nèi)穩(wěn)定工作并高效完成定點藥物輸運功能。

研究人員基于DNA納米技術(shù)構(gòu)建了自動化DNA機器人，在機器人內(nèi)裝載了凝血蛋白酶——凝血酶。該納米機器人通過特異性DNA適配體功能化，可以與特異表達在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細胞上的核仁素結(jié)合，精確靶向定位腫瘤血管內(nèi)皮細胞；并作為響應性的分子開關(guān)，打開DNA納米機器人，在腫瘤位點釋放凝血酶，激活其凝血功能，誘導腫瘤血管栓塞和腫瘤組織壞死。

這種創(chuàng)新方法的治療效果在乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌及原發(fā)肺癌等多種腫瘤中都得到了驗證。并且小鼠和Bama小型豬實驗顯示，這種納米機器人具有良好的安全性和免疫惰性。

上述研究表明，DNA納米機器人代表了未來人類精準藥物設計的全新模式，為惡性腫瘤等疾病的治療提供了全新的智能化策略。Nature Reviews Cancer、Nature Biotechnology等評論認為該工作為里程碑式的工作；美國The Scientist期刊將該工作與同性繁殖、液體活檢、人工智能一起，評選為2018年度世界四大技術(shù)進步。

5、調(diào)控植物生長-代謝平衡實現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展

通過增加無機氮肥施用量來提高作物的生產(chǎn)力，雖能保障全球糧食安全，但也加劇了對生態(tài)環(huán)境的破壞，因此提高作物氮肥利用效率至關(guān)重要。這需要對植物生長發(fā)育、氮吸收利用以及光合碳固定等協(xié)同調(diào)控機制有更深入的了解。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所傅向東研究組與合作者的研究顯示，水稻生長調(diào)節(jié)因子GRF4和生長抑制因子DELLA相互之間的反向平衡調(diào)節(jié)賦予了植物生長與碳-氮代謝之間的穩(wěn)態(tài)共調(diào)節(jié)。GRF4促進并整合了植物氮素代謝、光合作用以及生長發(fā)育，而DELLA抑制了這些過程。

作為“綠色革命”品種典型特征的DELLA蛋白高水平累積使其獲得了半矮化優(yōu)良農(nóng)藝性狀，但是卻伴隨著氮肥利用效率降低。通過將GRF4-DELLA平衡向GRF4豐度的增加傾斜，可以在維持半矮化優(yōu)良性狀的同時提高“綠色革命”品種的氮肥利用效率并增加谷物產(chǎn)量。

因此，對植物生長和代謝協(xié)同調(diào)控是未來可持續(xù)農(nóng)業(yè)和糧食安全的一種新的育種策略。Nature期刊發(fā)表評論文章認為，該育種策略宣告了“一場新的綠色革命即將到來”。

6、將人類生活在黃土高原的歷史推前至距今212萬年

人類的起源和演化是重大世界前沿科學問題，國際上公認的非洲以外最老舊石器地點是格魯吉亞的德馬尼西遺址，年代為距今185萬年。

由中國科學院廣州地球化學研究所朱照宇、古脊椎動物與古人類研究所黃慰文和英國埃克塞特大學Robin Dennell領(lǐng)導的團隊歷經(jīng)13年研究，在陜西省藍田縣發(fā)現(xiàn)了一處新的舊石器地點——上陳遺址。

研究人員綜合運用黃土-古土壤地層學、沉積學、礦物學、地球化學、古生物學、巖石磁學和高分辨率古地磁測年等多學科交叉技術(shù)方法測試了數(shù)千組樣品，建立了新的黃土-古土壤年代地層序列，并在早更新世17層黃土或古土壤層中發(fā)現(xiàn)了原地埋藏的96件舊石器，包括石核、石片、刮削器、鉆孔器、尖狀器、石錘等，其年齡約126萬年至212萬年。

連同該團隊前期將藍田公王嶺直立人年代由原定距今115萬年重新定年為163萬年的結(jié)果，上陳遺址212萬年前最古老石器的發(fā)現(xiàn)將藍田古人類活動年代推前了約100萬年，這一年齡比德馬尼西遺址年齡還老27萬年，使上陳成為非洲以外最老的古人類遺跡地點之一。這將促使科學家重新審視早期人類起源、遷徙、擴散和路徑等重大問題。

此外，世界罕見的含有20多層舊石器文化層的連續(xù)黃土-古土壤剖面的發(fā)現(xiàn)將為已經(jīng)處于世界領(lǐng)先地位的中國黃土研究拓展一個新研究方向，同時將對古人類生存環(huán)境及石器文化技術(shù)的演進給出年代標尺和環(huán)境標記。

澳大利亞國立大學Andrew P. Roberts教授評論認為，這項轟動性工作確立了非洲以外已知的最古老的與古人類相關(guān)的遺址的年齡及氣候環(huán)境背景，對于我們理解人類進化有著巨大的影響，不僅是中國科學的重大成果，也是2018年全球科學的一大亮點。